Deux inhibiteurs de protéases : le télaprévir et le bocéprévir ont été récemment commercialisés en association à l’interféron et la ribavirine (trithérapie) pour le traitement de l’hépatite chronique virale C de génotype 1. Ces deux nouvelles molécules sont spécifiques des souches virales de génotype 1. Les malades infectés par les autres génotypes : 2, 3, 4, 5 et 6 relèvent toujours d’une bithérapie : interféron pégylé + ribavirine. Un polymorphisme génétique situé sur le chromosome 19 et nommé génotype de l’IL28B a été récemment associé à la réponse au traitement de l’hépatite chronique [1]. Des recommandations sur la prise en charge des malades atteints d’hépatite chronique C de génotype 1, prenant en compte les facteurs de réponse au traitement, ont été émises puis actualisées en 2011 par l’Association Française pour l’Étude du Foie (AFEF) [2]. 

L’analyse des facteurs de réponse à la bithérapie standard a permis de définir un sous groupe de malades de génotype 1 pour lesquels une bithérapie pourrait être suffisante

Le premier facteur qui influence la réponse durable au traitement est le génotype viral [3,4,5]. Grâce à une bithérapie standard utilisant l’interféron pégylé alpha 2a ou 2b et la ribavirine, le taux de guérison des malades de génotype 1 est de 40 à 50 %, celui des malades de génotype 2 et 3 de 70 à 80 % [3,4,5]. Chez les malades de génotype 1, les facteurs prédictifs de bonne réponse sont bien identifiés. Il s’agit essentiellement de l’âge (moins de 40 ans), du niveau de charge virale (< 600 000 UI/ml), du degré de fibrose (F0, F1) et de l’absence d’insulino-résistance [6]. Un polymorphisme génétique situé sur le chromosome 19, en amont du gène codant l’IL28B, a été récemment associé à la guérison spontanée ou thérapeutique de l’hépatite C [1]. Chez les malades de génotype 1 et 4, le génotype de l’IL28B est apparu comme un facteur prédictif de réponse virologique soutenue (RVS) définie par un ARN du VHC indétectable 6 mois après la fin du traitement [7].

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), la plus fréquente des tumeurs malignes primitives du foie, survient dans la quasi-totalité des cas chez un patient atteint de maladie chronique du foie, le plus souvent au stade de cirrhose. Le risque annuel de survenue d’un CHC chez un patient atteint de cirrhose est situé entre 2 et 6 %. De ce fait, une surveillance échographique semestrielle est recommandée chez ces patients, dans le but de détecter le CHC lorsqu’il est encore accessible à un traitement curatif (radiofréquence percutanée, résection ou transplantation) [1, 2].

Du fait des progrès considérables de l’échographie (et des échographistes), cette surveillance identifie des nodules de plus en plus petits, jusqu’à 5 mm de diamètre. Cependant, à la différence des nodules de diamètre supérieur à 20 mm, qui correspondent le plus souvent à un CHC et pour lesquels le diagnostic est généralement aisé [3], la caractérisation précise des nodules de diamètre inférieur à 20 mm est difficile, et même quasi impossible pour les nodules de moins de 10 mm de diamètre. Beaucoup de ces nodules de petite taille correspondent à des lésions non cancéreuses, pour lesquelles il n’y a pas lieu de mettre en œuvre un traitement. Les nodules de diamètre inférieur à 20 mm sont aujourd’hui largement majoritaires dans les protocoles de surveillance, ce qui génère donc des difficultés diag­nostiques croissantes. Dans une étude randomisée récente [4], un nodule au moins était découvert à l’échographie chez 28 % des 1 278 patients cirrhotiques suivis en moyenne pendant 4 ans (incidence annuelle proche de 8 %) : environ 80 % de ces nodules mesuraient moins de 20 mm de diamètre.

Historiquement, comme pour tout cancer, le diagnostic de CHC a reposé sur l’obtention d’une preuve histo­logique. Cependant, à la différence des autres cancers, le diagnostic de CHC peut aujourd’hui être fait sans recourir à l’histologie, ce diagnostic probabiliste reposant essentiellement sur l’imagerie avec injection de produit de contraste (TDM, IRM) [1, 2, 5].

L’hépatite alcoolique aiguë (HAA) définie histologiquement par l’association d’une nécrose des hépatocytes, d’une infiltration hépatique à poly­nucléaires neutrophiles et de corps de Mallory, est souvent associée à un syndrome inflammatoire [1]. Le diagnostic de certitude repose encore sur l’analyse histologique car chez des patients hospitalisés pour une suspicion d’HAA sévère (Maddrey ≥ 32), l’HAA n’était confirmée que dans 70 % des cas. 

Chez les buveurs excessifs, la progression la plus rapide vers la cirrhose est observée chez ceux ayant une hépatite alcoolique ce qui explique, en partie, le risque plus important de mortalité décrit dans ce sous-groupe [1]. 

La première étape de la prise en charge des patients ayant une hépatite alcoolique aiguë est l’obtention d’une absti­nence. 

Principes de prise en charge des formes sévères

Évaluation de la sévérité de l’hépatite alcoolique

Le développement de l’indice de Maddrey [2] a constitué un progrès majeur dans la prise en charge thérapeutique des malades atteints d’hépatite alcoolique car cet indice (indice de  Maddrey ≥ 32), conçu au moyen de variables biologiques, identifie les formes sévères associées à un risque élevé de décès à court terme [3]. L’indice de Maddrey est calculé en utilisant le taux de bilirubine et le temps de Quick selon la formule suivante : score de Maddrey = 4,6 × (temps de Quick du malade en secondes – 12,5) + ((bilirubine en µmol)/17). En l’absence de traitement par corticoïdes ou pentoxifylline, 40-50 % des malades atteints d’hépatite alcoolique sévère avec un score de Maddrey ≥ 32 décèdent dans les deux mois suivant l’hospitalisation. 

L’ascite, accumulation de liquide dans le péritoine (à l’exception du sang et du pus) est une complication spectaculaire et fréquemment révélatrice de la cirrhose. La moitié des malades atteints de cirrhose compensée développe une ascite dans les 10 premières années d’évolution [1]. Elle marque un tournant évolutif sévère dans l’histoire naturelle de la cirrhose, la survie se réduisant à 50-85 % et 30-56 % ­respectivement 1 et 5 ans après son apparition et à 32 % à 1 an lorsque l’ascite est « réfractaire » [1,2]. Elle nécessite un traitement en raison de la gêne fonctionnelle qu’elle entraîne, plus que par son risque de compli­cations propres, faible en dehors de l’infection. Cependant, le traitement symptomatique de l’ascite comporte des risques, y compris vitaux, ce qui est difficilement acceptable pour une complication rarement mortelle per se.

Le traitement de l’ascite était un des sujets de la conférence de consensus consacrée aux complications de ­l’hypertension portale, qui s’est tenue à Paris les 4 et 5 décembre 2003 [3] Les premières recommandations publiées avaient été écrites par l’AASLD [4] ; les plus récentes ont été publiées en 2010 par un groupe ­d’experts de l’EASL [5].

Cet article envisagera la prise en charge et le traitement d’une première poussée d’ascite dans la cirrhose ; l’ascite réfractaire et le syndrome hépatorénal n’y seront pas traités (voir [5] pour des recommandations récentes sur ce sujet).

Diagnostic de l’ascite

La matité déclive caractéristique de l’ascite n’apparaît que pour un ­épanchement péritonéal d’au moins 1,5 litre, mais l’échographie permet de détecter sa présence dès 100 mL [1], et peut être utile pour diriger la ponction lorsque l’ascite est peu abondante ou que l’anatomie du malade n’est pas favorable. L’EASL suggère de classer l’ascite en 3 grades (Tableau 1) et ses recommandations thérapeutiques sont basées sur l’abondance de celle-ci ­plutôt que sur son histoire naturelle (première poussée vs récidives).

Identification des patients à traiter ou à ne pas traiter

Chez les patients antigène (ag) HBs+, le bilan initial doit comporter?:

• la recherche de l’agHBe et de l’anticorps (ac) anti-HBe?;
• la mesure de la charge virale du VHB (ADN-VHB) avec une technique de PCR en temps réel avec des seuils de détectabilité à 10-15 UI/mL?;
• un bilan hépatique comportant ALAT, ASAT, GGT, phosphatases alcalines, bilirubine totale, albumine, taux de prothrombine (ou INR), AFP et une NFS?;
• une échographie abdominale?;
• une recherche de co-infection par le VHC, le VIH et le VHD et la recherche de comorbidités?;
• une biopsie hépatique en cas d’augmentation des transaminases.

L’indication du traitement reposera sur l’analyse répétée de la charge virale VHB, des transaminases et sur l’activité et la fibrose histologique. Les méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose ne sont pas entièrement validées dans l’hépatite chronique B, cependant elles pourraient avoir une place notamment pour confirmer le portage inactif, l’état d’immunotolérance ou la cirrhose.

Les patients qui ne doivent pas être traités sont?:

les porteurs inactifs caractérisés par?: un agHBe négatif, des ALAT normales et une charge virale indétectable ou < 2 000 UI/mL sur plusieurs dosages, une échographie hépatique normale et éventuellement une évaluation non invasive confirmant l’absence de fibrose?;

les immunotolérants caractérisés par?: un agHBe+, des ALAT normales sur plusieurs dosages et une charge virale très élevées, le plus souvent > 107 UI/mL, une échographie hépatique normale et éventuellement une évaluation non invasive confirmant l’absence de fibrose?;

les patients avec une hépatite minime caractérisés par?: une élévation des ALAT < 2N et/ou une charge virale > 2 000 UI/mL et des lésions histologiques minimes avec un score d’activité < A2 et de fibrose < F2.

Dans tous les cas, les patients doivent être suivis régulièrement pendant toute leur vie. Ce suivi se fera 4 fois par an la première année et au moins 2 fois par an les années suivantes.

Connaître les principales causes d’hyperferritinémie non hémochromatosique

Quatre situations rendent compte de l’anomalie dans la majorité des cas?: syndrome métabolique (pris au sens large du terme), consommation excessive d’alcool, syndrome inflammatoire et cytolyse, notamment hépatique. L’enquête étiologique initiale d’une hyperferritinémie peut donc se limiter à un interrogatoire visant à apprécier la consommation d’alcool, au recueil des données cliniques, notamment biométriques (poids, taille, indice de masse corporelle, tour de taille et tension artérielle), et à quelques examens biologiques simples (NFS, CRP, glycémie, cholestérol et ses fractions, triglycérides, ASAT et ALAT). Beaucoup plus rarement il s’agit d’une hyper­ferritinémie génétique (hyperferritinémie héréditaire avec ou sans cataracte) ou acquise dans le cadre d’une hyperthyroïdie, d’une maladie de Gaucher, d’une pathologie tumorale…

Connaître la classification des hémochromatoses génétiques et les tests à demander

La démarche diagnostique s’articule autour de la valeur – vérifiée – de la saturation de la transferrine. Si la saturation est augmentée, le diagnostic d’hémochromatose est possible et la réalisation d’un génotypage HFE (recherche de la mutation C282Y) apparaît souhaitable hors du contexte d’une cirrhose évoluée et une fois écarté un état de myélopoïèse inefficace, ces deux conditions étant susceptibles de réaliser un tableau pseudo-hémochromatosique. Seule la mise en évidence d’une homozygotie C282Y signe le diagnostic d’hémochromatose HFE. Tout autre génotype HFE doit conduire à s’interroger, surtout si l’hyperferritinémie est élevée (> 1 000), sur une possible hémochromatose non HFE par mutation du gène du récepteur 2 de la transferrine (RTf2), de l’hémojuvéline (HJV), de l’hepcidine (HAMP) voire de la ferroportine (FRP – type B). Dans ces conditions qui sont exceptionnelles, le plus simple est de se tourner vers un centre de référence/compétence qui sera à même de guider au mieux la démarche diagnostique (http://www.centre-­reference-fer-rennes.fr).

Savoir dans quelles circonstances proposer une IRM et/ou une biopsie hépatique

En cas d’hémochromatose génétique. L’IRM permet de quantifier la surcharge et, chez le sujet âgé de plus de 50 ans et fortement surchargé, de rechercher, avant traitement, des nodules dépourvus de fer de valeur (pré)néoplasique. La biopsie hépatique n’a d’intérêt que pronostique pour évaluer le retentissement fibreux. Elle est indiquée lorsque la ferritinémie est > 1 000 et/ou les ASAT sont augmentées et/ou il existe une hépatomégalie.

En l’absence d’hémochromatose (saturation est normale ou, a fortiori basse). La question est de savoir si l’hyper­ferritinémie témoigne d’une surcharge en fer ou non. La réalisation d’une IRM permet de trancher cette question et, en fonction de la localisation de la surcharge (foie, rate, pancréas, …), d’en guider l’enquête étiologique. L’absence de surcharge oriente vers une possible hyperferritinémie génétique (avec ou sans cataracte). La présence d’une surcharge importante (c’est-à-dire supérieure à 150 µmol/g) suggère une pathologie de type maladie de la ferroportine (FRP) ou a(hypo)céruloplasminémie. Le plus souvent, en fait, la charge hépatique en fer est modérément augmentée et le diagnostic s’oriente alors essentiellement vers une hépatosidérose dysmétabolique. Dans ces situations, la biopsie hépatique permet d’évaluer le retentissement fibreux et d’éventuelles lésions associées (stéato-hépatite, notamment) mais ses indications précises sont encore mal codifiées.

La cirrhose est définie par une atteinte hépatique diffuse, caractérisée par une fibrose et la transformation de l’architecture normale du foie en nodules de régénération. Elle est le témoin d’un processus pathogène dont les causes établies sont nombreuses, alcool, virus B, C, maladies auto-immune ou métabolique au premier rang. La prévalence de la cirrhose n’est pas exactement connue. Sur certaines séries, une cirrhose peut être découverte dans 30 à 40 % des cas lors de l’autopsie. On estime la prévalence de la cirrhose alcoolique en France d’environ 3 000 cas par million d’habitants.

Le pronostic des patients cirrhotiques est variable en fonction de la cause et de son contrôle, de la présence de complications appelées décompensations. Alors que l’évolution était fatale en quelques mois pour les patients ayant une cirrhose décompensée, l’avènement de la transplantation hépatique (TH) a radicalement modifié le pronostic. Depuis 1963, date de la première TH à Denver, la technique chirurgicale et la prise en charge globale du patient transplanté, en particulier les traitements immunosuppresseurs, se sont considérablement améliorés. La survie à 5 ans est de l’ordre de 70 %.

À l’heure actuelle, un des grands défis des praticiens spécialisés est l’évaluation et la sélection du candidat à une TH. En effet, ils doivent faire face à un paradoxe entre la pénurie et une demande croissante de greffons. L’attente sur liste de greffes est alors plus longue avec pour conséquence une augmentation de la morbidité et de la mortalité pour les receveurs potentiels inscrits sur ces listes. Il est donc fondamental de bien poser l’indication mais également de ne pas référer trop tardivement aux centres de TH les candidats potentiels.

La sélection du receveur : Quand faut-il adresser un patient à un centre de transplantation hépatique ?

Les patients doivent être adressés à un centre de TH quand une complication potentiellement mortelle de la cirrhose survient.

Mode d’action des thérapies ciblées dans le CHC

La recherche d’un traitement palliatif efficace pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) a été longtemps considérée comme difficile en raison de la résistance habituelle de cette tumeur à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle. En outre, des chimiothérapies agressives comportant plusieurs molécules cytotoxiques non sélectives ne peuvent souvent pas être proposées à des patients cirrhotiques ayant une fonction hépatique compromise en raison du risque élevé d’effets secondaires systémiques. De nouveaux traitements médicaux du CHC avancé étaient donc attendus de façon urgente.

La connaissance de plus en plus précise des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique a permis le développement de nouvelles thérapies « dites ciblées » parce qu’elles inhibent spécifiquement par exemple des récepteurs de facteurs de croissance ou des voies de signalisation cellulaire. Parmi les principales cibles de ces nouvelles molécules figurent l’angiogenèse tumorale dépendante du VEGF, la prolifération et la survie cellulaires dépendantes de récepteurs de facteurs de croissance comme le récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGFR) ou à l’Insulin-like Growth Factor (IGFR) et des voies de signalisation intracellulaires dépendantes de PI3K-AKTmTOR et de Ras-Raf-MEK-MAPK.

Inhibiteur du VEGF

Le bevacizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui cible le VEGF est rapidement apparu comme un agent thérapeutique majeur en raison de ses effets anti-angiogéniques puissants et de la synergie avec la chimiothérapie cytotoxique observée en partie via la normalisation de la vascularisation tumorale. Plusieurs essais cliniques de phase II ont étudié l’effet du bevacizumab seul, ou en combinaison avec des drogues cytotoxiques ou d’autres thérapies ciblées chez les patients avec CHC.

Toute surveillance, au cours d’une pathologie, n’apparaît utile que si elle permet de prévoir les accidents évolutifs, de dépister précocement certaines complications et de guider ou modifier une attitude thérapeutique.

Actuellement, le diagnostic de la cirrhose repose, dans la majorité des cas, sur des tests non invasifs (élastographie, tests sanguins). Une fois le diagnostic de cirrhose établi, il est admis et recommandé de pratiquer une surveillance du patient sur les plans clinique, biologique, endoscopique et échographique. L’échographie semestrielle doit essentiellement apporter des éléments diagnostiques de dépistage mais également des critères pronostiques.

La surveillance échographique est-elle justifiée ?

Pour l’affirmer, il est nécessaire de répondre aux questions suivantes.

Le suivi échographique est-il fiable et reproductible ?

Corrélation interobservateurs :

• La concordance est bonne à excellente pour les principales caractéristiques du foie, des vaisseaux du système porte et de la rate. Elle est médiocre pour l’écho structure du foie, les veines de dérivation [1].
• La concordance échographique des paramètres hémodynamiques étudiés grâce au doppler est bonne sur un même appareil [2].
• La concordance échographique interobservateurs est meilleure que la concordance inter-observateurs étudiée pour l’endoscopie des patients cirrhotiques [3, 4].

L’examen anatomo-pathologique d’un fragment du foie obtenu par ponction biopsie hépatique (PBH) reste un élément essentiel pour le diagnostic de nombreuses atteintes chroniques du foie (1, 2).

Les indications de la PBH se sont modifiées au cours des dernières années du fait du développement de tests sensitifs et sensibles pour le diagnostic de beaucoup de maladies chroniques du foie, mais aussi du fait du développement intensif au cours de la dernière décennie de l’évaluation non invasive de la fibrose par des tests sanguins (FibroTest®, FibroMètre®,…) et/ou par des méthodes physiques telles que l’élastométrie impulsionnelle (Fibroscan®). La PBH écho-guidée ou sous contrôle tomodensitométrique reste souvent indispensable pour obtenir un fragment tumoral en cas de suspicion de tumeur maligne primitive ou secondaire du foie (1-3). Nous nous limiterons dans cet article aux indications de la PBH dans le cadre de maladies parenchymateuses diffuses du foie, à ses contre-indications relatives et absolues. Les modalités de réalisation de la PBH ne seront pas détaillées.

La PBH est un geste invasif, non exempt de complications pour lequel le bénéfice individuel pour le patient doit être mis en balance avec les risques possibles de celui-ci. La PBH reste indiquée lorsque le bénéfice des renseignements escomptés dépasse les risques de l’examen, lorsqu’un diagnostic est nécessaire, lorsque l’établissement d’un pronostic ne peut pas être obtenu autrement que par l’examen anatomo-pathologique du foie, lorsqu’une décision thérapeutique enfin dépend des résultats anatomopathologiques (2, 3).

Indications de la PBH

Les indications de la PBH sont évolutives (tableaux 1 et 2). Les principaux intérêts de la PBH en fonction de l’étiologie de la maladie du foie figurent dans le tableau 2.

Le virus de l’hépatite E (VHE) appartient au nouveau genre Hepevirus classé dans la famille des Hepeviridae (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/) et en est à l’heure actuelle le seul représentant. C’est un virus à ARN de polarité positive non enveloppé, possédant une capside de symétrie icosaédrique mesurant de 27 à 34 nm (1).

Il existe principalement 4 groupes génétiques différents de VHE chez l’homme. Les deux premiers groupes, les génotypes 1 (Asie et Afrique) et 2 (Mexique), regroupent des souches issues de régions dans lesquelles le virus est endémique. Le génotype 2 est également présent en Afrique. Les souches appartenant au génotype 3 ont essentiellement été mises en évidence en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud et au Japon. Le génotype 4 regroupe des virus récemment isolés en Chine, à Taïwan au Japon et au Vietnam. Un VHE d’origine aviaire, parfois appelé génotype 5, a récemment été isolé. Il n’a toutefois jamais été isolé chez l’homme.

Transmission

La transmission du VHE se fait principalement par voie féco-orale. La transmission parentérale est possible puisqu’il existe une virémie transitoire et de courte durée (2 semaines en moyenne) pendant la phase prodromique mais reste exceptionnelle. Il existe un risque de transmission verticale avec des répercussions parfois létales pour le nouveau-né (ictère, cytolyse, hypoglycémie).

Le VHE se distingue des autres virus des hépatites par la présence d’un réservoir animal et donc d’un risque de transmission de l’animal à l’homme. Le porc serait le réservoir principal et l’homme ne serait exposé qu’accidentellement. Néanmoins, le porc n’est pas le seul animal à être infecté par le VHE. Des séquences virales ont été isolées chez les sangliers, les cerfs et d’autres espèces animales dont les rats. Il s’agit dans tous les cas de virus de génotypes 3 ou 4. Les souches de génotype 1 et 2 n’ont à ce jour jamais été mises en évidence chez l’animal.