La rectite réfractaire

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Diaporama

Objectifs pédagogiques

• Connaître la définition
• Connaître l’épidémiologie
• Connaître la prise en charge et le suivi

Introduction

Au sein des maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI), latteinte isole du rectum constitue une entit part entire, tant au plan topographique que pronostique. La majorit des rectites cryptogntiques correspond des formes distales de rectocolite ulcro-hmorragique (RCH), et plus rarement des formes distales de maladie de Crohn ou de colite inclasse. Prs de la moiti des patients souffrants de RCH ont une atteinte limite au rectum, dont 10 % vont rpondre la dfinition de la rectite rfractaire [1]. Malgr sa frquence, la forme distale nest que rarement individualise au sein des tudes publies sur la RCH ; les informations se nichent au sein de cohortes de patients atteints de formes plus tendues (colites gauches) ou diffuses (pancolite). Cest pourquoi les stratgies proposes pour les rectites rfractaires ne sont souvent que la transposition de donnes acquises sur des populations atteintes de lsions plus tendues.

Dans la pratique, la question du caractère rebelle de la rectite ne se pose pas d’emblée mais après une première période de traitement. C’est parce que ce traitement est inefficace, ou simplement jugé non satisfaisant par le patient, qu’une évolution réfractaire va être suspectée. On ne peut pas faire l’impasse sur la définition de cette première phase de traitement car elle est à la base du diagnostic de rectite réfractaire. Le premier message est donc la nécessité d’optimiser ce traitement de première ligne, et de ne l’abandonner qu’après vérification de la réalité de l’échec. L’objectif thérapeutique n’est pas nécessairement une rémission clinique complète. Il faut savoir informer le patient des insuffisances des traitements afin de pouvoir définir un objectif moins ambitieux se limitant à une réponse clinique partielle et à une amélioration de la qualité de vie.

À partir de quel moment le diagnostic de rectite réfractaire peut-il être envisagé ?

Au cours des poussées minimes ou modérées de rectite, on recommande en première intention l’emploi d’un amino-salicylé sous la forme de suppositoire à la dose quotidienne de 1 g pendant 14 à 28 jours (grade B) [2]. En cas de non-obtention de la rémission ou d’amélioration nette, on va pouvoir évoquer une rectite réfractaire. Le caractère réfractaire dépend donc de la nature du traitement choisi et de sa durée. Les constatations histologiques ou l’extension des lésions sur le rectum n’entrent pas dans la définition. Si une coloscopie est réalisée à ce stade, elle peut constater des lésions péri-appendiculaires ; mais la présence de telles lésions n’influence pas la mise en rémission par les traitements de première ligne [3]. À côté du médicament et de sa durée d’administration, il existe d’autre paramètres à prendre en compte avant de considérer que l’on est en situation d’échec et donc avant de passer à des traitements de seconde ligne.

La rectite est-elle bien cryptogntique ?

La résistance au traitement peut être la conséquence d’une insuffisance diagnostique car il s’agit d’une autre cause de rectite ou d’une pathologie associée.

De nombreuses affections peuvent être responsables d’une inflammation muqueuse et en imposer pour une rectite cryptogénétique, notamment au moment de la première poussée. Comme la première consultation ne coïncide pas nécessairement avec la première manifestation de la maladie, la recherche assidue à l’interrogatoire d’un épisode antérieur négligé est importante ; le caractère récidivant des symptômes étant un argument en faveur du diagnostic de rectite cryptogénétique. Le syndrome du prolapsus muqueux peut s’accompagner d’une rectite ; elle prédomine macroscopiquement dans le cadran antérieur. La coexistence d’une constipation terminale ou d’un prolapsus rectal fait évoquer le diagnostic.

Histologiquement, l’ascension des fibres musculaires de la musculaire muqueuse dans le chorion est très caractéristique.

Ailleurs, le contexte peut suffire à orienter le diagnostic (irradiation, épidémie) ; l’existence de lésions périnéales (ano-rectite) oriente vers une maladie infectieuse. La prise d’un antiinflammatoire, notamment en suppositoire, peut en imposer pour une MICI ; mais une première poussée peut être observée au décours de la prise d’un anti-inflammatoire non stéroïdien ; de même qu’au décours d’un épisode infectieux. En cas d’hospitalisation récente ou de prise d’antibiotiques, l’examen de selles doit comporter la recherche de Clostridium difficile. Chez les migrants ou les homosexuels, une suspicion clinique d’amibiase conduit à demander un examen de selles spécifique et une sérologie, et chez les homosexuels et les sujets positifs pour le VIH, une sérologie herpétique [4].

On notera également que la prise en charge initiale n’est pas à faire en urgence en l’absence de menace vitale et de retentissement général ; elle reste basée sur un bilan simple, des explorations plus complètes étant surtout commandées par le contexte clinique. En l’absence de germe pathogène, de cause médicamenteuse et si l’histologie est compatible, il s’agit jusqu’à preuve du contraire d’une rectite inflammatoire ; au stade inaugural, la distinction entre une proctite de RCH ou une maladie de Crohn n’a pas d’implication pratique. Dans un deuxième temps, se pose le problème du maintien en rémission avec des salicylés dont l’indication reste largement controversée dans la maladie de Crohn.

La présence de CMV a été associée à une évolution plus sévère des formes étendues [5-7]. La présence de CMV ou une sérologie positive n’a pas d’incidence démontrée dans le cas des rectites réfractaires mais mérite d’être recherchée et éventuellement traitée avant de passer à une coloprotectomie.

Le traitement de première ligne est-il un vrai échec ?

L’échec est perçu avant tout par le patient qui, le premier, considère que sa rectite est réfractaire. Le résultat du traitement dépend de son efficacité et de son observance, mais aussi de sa tolérance et de ses effets secondaires comme du vécu du patient.

Le traitement est-il correctement suivi ?

La littérature analysant l’observance des traitements, particulièrement dans les maladies inflammatoires, tend à montrer qu’en dehors des essais, le respect des traitements varie de 40 à 70 % des cas. Cette mauvaise observance touche aussi bien le traitement d’attaque que le traitement d’entretien et n’est pas spécifique à la colite ulcéreuse [8]. Dans ce cas, les facteurs de risque sont : le caractère récent du diagnostic, la non-mise en rémission, une activité professionnelle temps plein ; le traitement per os est mieux suivi que le traitement par voie rectale (60 % vs 32 %, p = 0,001). Les sujets de moins de 40 ans sont également moins observants. Cette non-observance peut être fortuite mais aussi intentionnelle ; elle est alors plus fréquente dans les couches éduquées de la population. Ces chiffres ont été acquis dans une enquête portant sur 485 patients, dont 61 % déclaraient suivre correctement leur traitement [9]. La rectite, avant même d’être réfractaire, cumule donc plusieurs handicaps qui peuvent faire passer pour réfractaire une rectite « mal traitée ». On ne peut pas faire l’impasse sur cette donnée tant pour des raisons médicales que pour des raisons économiques.

Il faut détecter cette mauvaise observance qui peut aussi dépendre des croyances et des préjugés des patients. Le recours à des traitements alternatifs, y compris pour les formes sévères de la maladie, est un autre facteur qui peut modifier la perception du traitement. Ces traitements alternatifs, dont l’usage peut dépendre de l’origine ethnique, ne modifient pas la qualité de vie des patients par rapport aux sujets qui n’y ont pas recours [10]. Leur usage n’est ni validé ni anodin [6]. Parmi les facteurs susceptibles d’améliorer l’observance, la relation médecin malade reste déterminante, notamment en ce qui concerne la qualité de l’information délivrée [11].

Qui définit l’échec du traitement ?

S’agit-il d’un échec vrai ou d’une insatisfaction liée à la persistance d’un niveau minimal de symptômes ? Faut-il redéfinir l’objectif thérapeutique ? Les symptômes résiduels peuvent être en rapport non avec la maladie inflammatoire mais avec une trouble fonctionnel intestinal [12]. Dans une cohorte de 396 patients atteints de MICI dont 3 % de proctite, près d’un patient sur deux avait un diagnostic plausible ou possible de colopathie fonctionnelle préalable à celui de la MICI [12]. Dans toutes les études, il persiste un pourcentage minimal de patients qui ne sont pas soulagés par le traitement. Ce pourcentage est plus important pour les mises en rémission que pour les réponses cliniques. L’exigence de soulagement n’est donc parfois en accord ni avec les possibilités thérapeutiques, ni avec une nécessité médicale. La suppression complète des symptômes et notamment du saignement n’est donc pas nécessairement un objectif valable. En termes de cancer, le caractère réfractaire de la rectite ne constitue pas un risque accru de cancer colorectal. En revanche, le caractère réfractaire est un facteur indépendant de risque d’extension de la maladie jusqu’à l’angle gauche (54 % à 10 ans) et plus rarement au-delà (10 %) [13]. Le traitement est-il bien adapté, bien toléré ? Le traitement de la RCH doit être adapté à l’extension en hauteur ; elle est plus étendue au plan microscopique que macroscopique. C’est l’extension endoscopique qui reste le critère de choix du traitement. Les formes basses sont traitées par des suppositoires ; en cas d’extension audelà de la charnière on a plutôt recours à des lavements. Les mousses sont mieux tolérées avec une manipulation plus aisée [14], y compris pour le 5ASA [15]. L’évaluation de l’extension au hauteur peut être prise en défaut au cours de l’endoscopie car la localisation de la charnière est parfois difficile à déterminer, ou parce qu’elle ne peut être franchie en rectoscopie rigide [16]. Il faut donc savoir changer de galénique.

Le traitement de première ligne peut-il être optimisé ?

Plusieurs possibilités peuvent être envisagées.

1. Augmentation de la dose de salicyl par voie locale : lexistence dun effet dose pour les salicyls oraux dans le traitement de la colite ulcreuse pourrait justifier cette augmentation, qui dpend de la tolrance du produit et de son efficacit mme incomplte. Mais la dose optimale par voie locale est de 1 g, sans bnfice dmontr dune augmentation de la dose [17]. De mme, si lextension en hauteur a t correctement value, il ny a pas de bnfice thorique passer du suppositoire au lavement.
2. Adjonction dun traitement oral de 5 ASA la dose thrapeutique habituelle, qui fait mieux que le traitement local seul dans une tude [18]. Lors des rectites, la coexistence dune constipation damont conduit prconiser un laxatif de lest qui doit permettre laugmentation de la concentration de la substance active au niveau distal [19].
3. Passage un corticode par voie locale : les corticodes utilisables existent sous forme de mousse faiblement dose, ou de lavements dont les effets secondaires systmiques, tmoignent dune absorption locale. Ces traitements font moins bien que les salicyls [20]. Lassociation du 5 ASA en lavement galement [21] a t dcrite et apporterait un bnfice thrapeutique, mais dans une seule srie publie sous forme dabstract.
4. Combinaison de produits et de galniques, notamment par ladjonction dun traitement matinal en suppositoire ou dune mousse corticodes, afin de rduire linflammation muqueuse et de favoriser la rtention du lavement nocturne [22].

Au final, on rappelle la définition de la rectite réfractaire retenue dans les RPC : la rectite est dite réfractaire si une rémission ou une amélioration n’est pas obtenue après 2 mois d’amino-salicylé local, éventuellement associé à un traitement par salicylés oraux, et un mois de stéroïde local.

On constate que cette définition suppose de laisser le patient en poussée pendant 3 mois. Ce délai peut-il être raccourci ? On peut admettre un délai plus court, notamment si le patient s’aggrave sous traitement ou en présence de critères de gravité imposant la mise sous corticoïdes par voie générale. On peut en rapprocher deux situations : les cas où une mise en rémission rapide est nécessaire et les formes actives. Il n’y a pas de définition de la forme active dans la littérature ; une rectite qui récidive immédiatement à l’arrêt du traitement avec une intensité au moins égale à celle de départ peut être considérée comme une forme active [23]. Le délai ne doit être raccourci que dans ces situations, car dans la majorité des étude l’allongement de la durée de prescription s’accompagne d’une augmentation du taux de réponse ; dans une étude ouverte atteignant 80 % de rémission à 34 semaines, la poursuite du traitement au-delà du premier mois accroît le taux de réponse de 40 % [24].

La rectite est bien réfractaire

Pour le moment, la stratégie reste du type « montée en charge ». Il n’est pas prouvé que le recours d’emblée à des molécules comme les anti-TNF ou la ciclosporine, diminue le pourcentage de formes réfractaires. Les traitements validés sont : les corticoïdes, les thiopurines, l’infliximab, la ciclosporine et la chirurgie (Fig. 1).

La corticothérapie orale est indiquée tout particulièrement en cas de signes de gravité (anémie < 10,5 g ; vs > 30 ; fièvre, tachycardie ; évacuations > 6/j) [25]. Elle n’a pas été évaluée spécifiquement dans cette indication. Les schémas utilisés en France font appel à des doses identiques aux formes coliques de MICI (1 mg/kg), soit sensiblement plus élevées que celles utilisées dans les essais nordaméricains (40 à 60 mg/j) [26].

Les thiopurines posent le problème classique du délai d’action. Au bout de 1 an, 65 % des patients sont en rémission sans corticoïdes. Les deux médicaments testés sont l’azathioprine à 1,5 à 2,5 mg/kg et la 6-mercaptopurine à la dose de 0,75 à 1,5 mg/kg. Chez des patients corticorésistants, l’AZA est plus efficace pour la mise et le maintien en rémission.

Le principal anti-TNF testé est l’infliximab. Les résultats des deux études Act1 et Act 2 ne portaient pas sur les rectites. Dans les formes résistantes de RCH, l’IFX est efficace à 8 et 30 semaines, à la dose de 5 mg/kg avec un taux de rémission de 38 % à 8 semaines [27]. Une étude toute récente a montré une réduction à un an du taux de colectomie contre placebo, ce qui paraît difficile à envisager dans la rectite [28].

L’adalimumab a été testé en ouvert ; le taux de réponse est de 25 % et de rémission de 5 % à 8 semaines [29]. Des patients échappant à l’infliximab étaient inclus comme une autre étude portant sur le maintien en rémission, mais sans référence aux rectites [30].

Le méthotrexate est en cours d’évaluation contre placebo. Les données publiées sont pour le moment négatives mais avec un faible niveau de preuve et avec une dose faible (12,5 mg/semaine) [31].

La ciclosporine n’a pas été testée spécifiquement dans cette localisation.

La chirurgie reste l’ultime recours, notamment dans les dégradations majeures de la qualité de vie, qu’elle améliore alors significativement [32]. Le sacrifice de tissu sain (l’ensemble du côlon) explique que la plupart des auteurs recommandent l’intensification du traitement médical avant toute chirurgie ; celle-ci est rarement nécessaire d’emblée. La constitution progressive d’une microrectie peut être un facteur de persistance des symptômes qui conduit à la chirurgie. Il s’agit alors d’une coloproctectomie totale avec anastomose iléoanale.

Au cours de la rectite, même réfractaire, le pronostic vital n’est pas engagé. Par conséquent, il y a toujours en filigramme une relative disproportion entre l’agressivité des traitements de recours et l’innocuité de la maladie ; cette innocuité ne préjugeant pas de la dégradation de qualité de vie des patients. À côté des traitements sinon validés du moins correctement évalués, il existe donc un catalogue de substances de toxicité moindre mais d’efficacité non démontrée, citées dans des études ouvertes sur un nombre de cas en général faible. L’énumération de ces produits n’a pas d’intérêt pratique et leur utilisation hors AMM est discutable. Certaines publications monocentriques sont très anciennes et n’ont pas été relayées par d’autres équipes ; ce qui rend les données au minimum inutilisables :

• lavements d’acides gras libres dont l’intérêt n’a pas été confirmé par un essai [33] ;
• lavement à base de lidocaïne ;
• divers antibiotiques dont la ciprofloxacine ;
• le sucralfate ;
• le cromoglycate disodique ;
• les probiotiques : l’E. coli Nissle 1917 n’est pas disponible en France mais a une certaine efficacité dans le maintien de la rémission ;
• l’allopurinol.

Les traitements qui ne sont pas validés mais qui méritent discussion sont :

• Le patch de nicotine : le patch de 15 mg associé au lavement de salicylés fait mieux que le traitement oral associé au lavement [34]. La validation de ces données n’est pas suffisante pour préconiser ce traitement, mais chez des patients non fumeurs, chez lesquels une maladie de Crohn a été éliminée, en l’absence de contre-indication cardiovasculaire et en cas de rectite ulcéreuse réfractaire, cette option thérapeutique peut être discutée. Deux essais contrôlés montrent simplement les limites de ce traitement qui, pour être efficace, nécessite des doses assez fortes (22 mg/24 h) mal tolérées [35, 36].
• Le lavement de ciclosporine en étude ouverte à la dose de 250 mg [37], et dans une étude randomisée [38], n’est pas efficace.
• Les lavements de tacrolimus ont été utilisés avec succès chez 6 patients sur 8 dans une courte série non contrôlée [39].

Conclusion

Les traitements de première ligne sont les plus efficaces et les mieux tolérés. Il paraît logique de s’acharner à les optimiser avant de passer à un traitement de seconde ligne. Les deux facteurs à mettre en exergue sont la qualité de l’information délivrée et la surveillance de l’observance. Dans les formes réfractaires vraies, le recours à la chirurgie reste exceptionnel. Une redéfinition de l’objectif thérapeutique est parfois nécessaire. Même si les anti-TNF n’ont pas acquis dans la RCH l’importance qu’ils ont désormais dans la maladie de Crohn, l’avenir de la prise en charge de ces formes réfractaires passe probablement par des molécules de ce type. De nombreuses autres molécules ont été testées en recherche clinique (anticorps anti-intégrine, anti-IL2 ou anti- CD3 ; lavement d’EGF). On ne peut pas dire actuellement quelle sera la place de ces molécules dans le traitement médical.

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Les 5 points forts

• Le caractère de réfractaire est défini par rapport à la nature du traitement de première ligne et à sa durée, à l’exclusion de tout autre critère.
• Le traitement de première ligne est basé sur les dérivés salicylés par voie locale.
• Avant d’affirmer le caractère réfractaire d’une rectite, il faut optimiser le traitement de première ligne en combinant les galéniques et la nature des traitements.
• Avant d’affirmer le caractère réfractaire d’une rectite, il faut évaluer les raisons de l’échec des traitements et tout particulièrement la qualité de l’observance qui est souvent médiocre en cas de mauvaise réponse initiale.
• Aucun traitement de deuxième ligne n’est validé avec un bon niveau de preuve ; les traitements étant dominés par les corticoïdes et les thiopurines. La chirurgie reste exceptionnelle.