L’heure de la transplantation hépatique (TH) chez le malade cirrhotique alcoolique

Introduction

Huit à dix mille décès par an sont liés en France aux complications de la cirrhose alcoolique (CA). Sur 803 TH effectuées en France en 2003, 270 sont faites pour CA (selon l’Agence de Biomédecine consultable sur internet à l’adresse : www.agencebiomedecine.fr), alors que l’excès d’alcool reste la première cause de maladie chronique du foie. La sélection est donc très importante, et comporte plusieurs étapes.

Pour une grande proportion de patients [1], la TH n’est pas envisagée pour les raisons suivantes :

  • Eloignement d’un centrede TH d’où absence du réflexe qui consisterait à proposer la TH à tout patient cirrhotique ayant des complications cliniques sévères;
  • Patients traités avec succès pour hémorragie digestive ou ascite, ensuite perdus de vue et ré-adressés souvent en urgence, en phase pré-terminale ou avec un volumineux carcinome hépatocellulaire, ou des carcinomes hépatocellulaires multiples;
  • Patients chez qui la TH n’est pas envisagée à caused’une contre-indication absolue, évidente, ou découverte lors du bilan initial fait avant l’inscription sur liste d’attente. Ces contre-indications absolues comportent une insuffisance viscérale organique (cœur, poumon, etc.), un cancer en évolution, une encéphalopathie alcoolique (parfois masquée par l’encéphalopathie hépatique), une psychose chronique, une infection active àVIH, enfin, un âge chronologique supérieur à 65 ans ou un âge physiologique médiocre;
  • Patients avec une alcoolo-dépendance majeure non contrôlée qui n’encourage pas la plupart des médecins à proposer la TH.

Quels patients atteints de CA peut-on sélectionner pour une TH?

Lorsqu’un patient a franchi ces dernières barrières, un second type de sélection s’opère. Les critères de sélection sont de trois ordres :

  • La gravité de la CA, jugée sur le score de Pugh [2]. La TH, si elle est réalisable, est a priori justifiée chez les patients classés Pugh C, atteints d’une ou plusieurs des complications de la cirrhose : ascite réfractaire, infection du liquide d’ascite, hémorragie digestive par hypertension portale récidivant après traitement médical, endoscopique, instrumental ou chirurgical, des épisodes d’encéphalopathie hépatique spontanée, la survenue d’un syndrome hépato-rénal ou d’un carcinome hépato-cellulaire de petite taille. Au stade C de Pugh, les survies de un à cinq ans observées dans la série européenne de 8890 patients ont été respectivement de 83 et 72 % selon les données du Registre Européen de Transplantation Hépatique (European Liver Transplant Registry, consultable sur internet, www.eltr.org). Les chiffres de survie publiés en France par l’Agence de Biomédecine en 2004 sont 86% à 1 an, 75% à 5 ans et 60 % à 10 ans. Ces résultats sont comparables à ceux observés au cours des cirrhoses transplantées de cause non alcooliques.
  • La possibilité pour le malade de démontrer une abstinence supérieure ou égale à six mois, critère utilisé par de nombreuses équipes non validé par des études prospectives. Ce critère, qui n’a pas été retrouvé dans certaines études, comme élément prédictif d’une récidive après TH, reste conflictuel. L’environnement social, familial,culturel, l’état psychologique, l’évaluation de la dépendance à l’alcool sont des critères souvent utilisés, mais dans l’ensemble peu évalués, peu reproductibles et donc discutables.

Ainsi, lorsque les critères de sélection précédemment énumérés sont remplis, le patient est inscrit en liste d’attente. Compte tenu des délais pour obtenir un greffon hépatique, certains patients meurent pendant l’attente (103 en 2004 selon l’Agence de Biomédecine). Il est dès lors légitime de se demander si les patients ne devraient pas être inscrits à un stade moins sévère de leur maladie, par exemple le stade B de Pugh. Pour répondre à cette question, nous avons conduit une étude multicentrique française contrôlée, randomisée, pour savoir si les patients Pugh B pouvaient bénéficier de la TH.

Peut-on sélectionner les patients plus tôt au cours de leur maladie ?

Les résultats issus d’études non contôlées, non rendomisées, suggèrent fortement que laTH est plus efficace que les traitements traditionnels dans les CA, avec complications graves et souvent classées Pugh C. A l’aide d’un modèle pronostique issu du modèle de Cox (modèle dit de Béclère), Poynard et al. [3] ont montré la supériorité de la TH en terme de survie chez les patients atteints de cirrhose alcoolique sur les autres prises en charge thérapeutiques. Cependant, la différence significative de survie disparaissait lorsqu’on appliquait le modèle aux patients Pugh B.

Ainsi, seule une étude contrôlée randomisée pouvait répondre à la question de l’efficacité de la TH à un stade intermédiaire de gravité (Pugh B) ; cette constatation a motivé l’étude TRANSCIAL [4] en cours de publication sous forme d’article, et dont nous donnons ici les principaux résultats.

Étude TRANSCIAL

» Contours de l’étude

Cent vingt patients, tous atteints de CA, avec complications sévères mais appartenant au groupe B de Pugh, ont été répartis par tirage au sort dans deux bras : bras 1, intention de transplanter et bras 2, intention d’utiliser des alternatives thérapeutiques. Pour des raisons éthiques, les patients du bras 2 qui aggravaient leur état clinique étaient proposés à la TH, et les patients du bras 1 qui évoluaient vers le Pugh A sortaient de la liste d’attente. Un patient sur cinq environ a refusé le protocole.

N’étaient pas inclus dans l’étude les patients n’ayant pas donné leur consentement écrit, les patients avec un cancer extra-hépatique en évolution, ou un carcinome hépatocellulaire, découvert lors du bilan pré-TH, une infection VIH, VHB et VHC. L’abstinence était fortement encouragée, mais non obligatoire, car son impact était recherché dans cette étude.

Le critère principal de l’étude était la survie actuarielle à deux ans du bras 1 comparée à celle du bras 2. Mais cette étude en intention de traiter a été complétée par une étude de la survie des patients réellement transplantés (appartenant aux deux bras), comparée à la survie de ceux qui n’avaient pas été transplantés (étude per-protocole).

Entre mars 1994 et novembre 2001, soixante patients ont été inclus dans le bras 1, dont 41 ont été transplantés (60% des patients ont été transplantés dans les six mois suivant l’inclusion, Fig. 1). Les dix-neuf patients non transplantés du bras 1 ne l’ont pas été à cause d’un retour au stade A de Pugh sept fois, d’un décès sept fois et de la survenue d’une contre-indication cinq fois. Le bras 2 comportait soixante patients, dont 15 ont été transplantés à cause de l’aggravation de leur cirrhose (6 % dans les six premiers mois, Fig. 1). Les deux bras étaient comparables et ne différaient pas statistiquement en ce qui concerne l’âge, le sexe et différentes complications de la cirrhose, le score initial de Pugh, excepté un sous-groupe classé Pugh C, mais étant devenu Pugh B à l’inclusion.

» Résultats

L’ÉTUDE DES SURVIES ET DES COMPLICATIONS

La survie actuarielle du bras 1 à deux ans était de 73%, et celle du bras 2 de 80% (p= 0,20) (Fig. 2). Les causes de mortalité sont rapportées sur le tableau 1. La survenue actuarielle de tumeurs malignes de novo a été supérieure dans le bras 1 (18 % à deux ans) à celle observée dans le bras 2 (6% à deux ans); p= 0,001. De plus, la prévalence et la gravité des tumeurs de novo a été significativement supérieure chez les patients réellement transplantés que chez les non transplantés (21% versus 7,8%, p= 0,03). La survie à deux ans des cinquante six patients effectivement transplantés (88%) a été supérieure à celle des soixante quatre patients non transplantés (67%), p= 0,02 (Fig. 3).

 

Tableau I
CAUSES DE MORTALITÉ DANS LES DEUX BRAS

Causes
Bras 1 (n= 24)
Bras 2 (n =18)
Complications de lacirrhose
11 (46 %)
13 (72,3 %)
Cancer avant TH
1 (4%)
1 (5,5%)
Cancer après TH
5 (21%)
1 (5,5%)
Complications post-TH
5 (21%)
2 (11,2 %)
Autres
2 (8 %)
Inconnues
0
1(5,5%)

 

Les facteurs prévisionnels de la mortalité à long terme étaient : 1) l’absence d’abstinence à l’inclusion (RR = 6,6) ; 2) un scorede Pugh = 8(RR2,8); 3) l’absence d’amélioration antérieure de la fonction hépatique (RR = 2,5). En analyse perprotocole, les trois facteurs de mortalité étaient : 1) la non abstinence à l’inclusion (RR =5,5) ; 2) le score de Pugh >8 (RR=3,3); 3) l’absence de TH (RR=2,2) [5].

Dans le groupe des patients transplantés [6], il a été démontré pour la premièrefois dans une cohorte étudiée en détail prospectivement par analyse multivariée, que le seul facteur (parmi 12 autres étudiés) prédictif d’une reprise plus fréquente de consommation d’alcool après TH était une abstinence inférieure à six mois avant TH. Les patients avec une abstinence inférieure à six mois récidivaient dans 58 % et 79% des cas à deux et vingt-quatre mois respectivement, contre 5 et 23 % pour les patients abstinents depuis plus de six mois. Il a aussi été démontré que laTH, et non l’intention de transplanter, était un facteur indépendant de moindre reprise d’alcool (p=0,005) [7].
L’analyse de l’évolution de la consommation d’alcool a aussi été réalisée en comparant les patients transplantés ou non. En analyse multivariée, les trois facteurs indépendants prédictifs d’une rechute était le sexe féminin (RR = 2), l’alcoolo-dépendance (RR = 2,50) et en l’absence de transplantation (RR = 2,32) [7]. Chez les patients transplantés, la reprise d’une consommation d’alcool était donc significativement plus faible [7]. La reprise d’alcool n’influençait pas de façon significative la mortalité dans le groupe transplanté, mais avait un impact péjoratif majeur en absence de TH [7].

Dès lors, à quel moment de la CA proposer la TH ?

Les données des études de la littérature toutes rétrospectives, et notre étude prospective appellent quelques commentaires.

Aucune étude jusqu’à TRANSCIAL n’a évalué les résultats de la TH en intention de traiter; c’est pourtant un type d’analyse particulièrement adapté à une thérapeutique non rapidement disponible, et qui fait, de plus, appel à une ressource trop rare, le greffon hépatique. Les résultats obtenus dans le bras 1 de TRANSCIAL n’invitent pas à proposer la TH dans ce groupe de patients, puisqu’ils n’en bénéficient pas en terme de survie, et même en pâtissent par la survenue de tumeurs malignes de novo plus fréquentes et plus graves que celles observées dans le bras 2.

» Du bon usage du score de Pugh

En réalité, le stade B de Pugh est hétérogène, s’étendant de 7 à 9, et l’étude TRANSCIAL a montré que, à ce stade, seulle sous-groupe des malades Pugh = 8 à l’inclusion, bénéficiait de la TH. Le score de Pugh doit aussi être considéré d’un point de vue dynamique. Il est remarquable de constater qu’à score égal, les patients ayant fait l’expérience d’une plus grande sévérité de leur maladie dans le passé (patients Pugh C devenus Pugh B) étaient ceux qui avaient le meilleur pronostic dans l’étude TRANSCIAL [5]. Cette valeur limite du Pugh au-delà de laquelle la TH est utile avait été déjà évoquée dans des études rétrospectives. Dans une étude multivariée rétrospective puis prospective [8], il a été montré qu’au cours de lacirrhose (60% étant d’origine alcoolique), un score de Pugh = 8 était une valeur discriminante efficace pour le pronostic des cirrhoses et la prédiction d’une efficacité de la TH. Une conférence nationale, organisée en 1997 à l’initiative de la Société Américaine des Transplanteurs et l’Association Américaine pour l’Etude des Maladies Hépatiques [9] a étudié les critères minimaux pour inscrire en liste d’attente de TH un patient atteint de cirrhose. Le résultat était de proposer la transplantation aux malades ayant un score de Pugh = 7, une hémorragie digestive par hypertension portale non contrôlée, ou un antécédent d’infection d’ascite. Dans le cas particulier de la cirrhose alcoolique, il était aussi recommandé que le patient soit abstinent pendant au moins six mois. Notre étude suggère que la limite utile du Pugh n’est pas 7 mais 8. L’évolution du score diagnostique au cours du temps, par exemple au cours de la période séparant le bilan pré-greffe de l’inscription, ou en liste d’attente, peut donc être d’un apport déterminant.

» Le Model for Endstage of Liver Disease (MELD) apporte-t-il un progrès?

Le MELD a été proposé aux États-Unis d’Amérique pour prioriser les patients en liste d’attente, c’est-à-dire donner une priorité d’accès à laTH aux patients les plus graves. La formule ne contenant que des éléments objectifs mesurables est la suivante :

MELD :

9.57 X Ln créatinine en mg/dl* + 3.78 X Ln bilirubine totale en mg/dl** +11.2 X Ln INR
+ 6.43

*créatinine toujours <4, sinon utiliser 4
** toujours >1, sinon utiliser 1

Le MELD a pu être analysé dans un sous-groupe de patients de l’étude TRANSCIAL chez lequel cette donnée était disponible. La comparaison avec les stades B de Pugh et la survie estimée par le modèle de Béclère par une analyse multivariée, a montré dans l’étude TRANSCIAL que la valeur numérique du score de Pugh, ou la valeur du modèle Béclère avait un meilleur pouvoir discriminant quele MELD pour identifier les patients qui bénéficiaient de laTH[10]. Le MELD [11, 12] a initialement été mis au point pour déterminer le pronostic des patients cirrhotiques après pose d’un TIPS. Il a été ensuite démontré que, dans cette situation, le score de Pugh, bien connu et utilisable au lit du patient (contrairement au MELD qui nécessite un calcul plus compliqué), était aussi performant que le MELD [13, 14]. Le score de MELD étudié sur 2565 patients comparé à un index de gravité comportant quatre éléments (l’âge, la nécessité d’une ventilation mécanique, d’une hémodialyse, et d’une retransplantation) a été très peu prédictif de la survie des patients cirrhotiques [15]. Dans cette étude, sur une courbe ROC, les données du MELD dessinaient pratiquement une bissectrice !

D’autres études ont montré que le MELD avait une bonne valeur prédictive de la survie deux ans après TH [16, 17], mais la frontière du MELD pour discriminer les malades à bon pronostic de ceux à mauvais pronostic était élevée (> 15). La plupart de l’étude TRANSCIAL avait des valeurs <15, expliquant ainsi que le MELD n’avait pas dans cette étude, une bonne valeur discriminante pour le pronostic après TH [10].

Des résultats apportés par SAAB et al.[17] sur quatre cent quatre patients ont montré que le score MELD avait une bonne valeur pronostique, un mauvais pronostic sur la survie n’étant observé que pour des valeurs >18. Le MELD a été validé comme critère efficace pour l’attribution des greffons hépatiques des malades en liste d’attente [11, 12]. Une revue des avantages et des inconvénients de ces deux index pronostiques est exposée en détail dans une revue générale [18].

Particularités liées à l’alcoolisme

Enfin, pour la première fois, nous confirmons par une étude prospective qu’une abstinence de six mois est un facteur indépendant de moindre rechute. Bien entendu, ce critère nécessite d’être appliqué avec beaucoup de discernement; quelle est sa valeur pour un patient abstinent par nécessité car hospitalisé de façon prolongée, en attente de la TH, et est-il vraiment éthique d’écarter de la liste un patient ayant rechuté alors qu’il est généralement admis que la rechute fait partie du parcours vers une abstinence définitive ? L’abstinence a par ailleurs un réel intérêt médical, puisque certains patients s’améliorent au point de retourner au stade A de Pugh, et peuvent sortir de la liste. Sept patients du bras 1de TRANSCIAL sont sortis de la liste d’attente en raison d’un retour au stade A de Pugh.

Un autre aspect important pour le choix des patients qui ne peut être mesuré par les index pronostiques disponibles est la forte prévalence de tumeurs malignes de novo observée dans le bras 1 par rapport au bras 2, et également en analyse per-protocole. La survenue fréquente de cancers extra-hépatiques graves chez les transplantés du foie pour CA, en particulier les cancers de la sphère ORL et de l’œsophage a été précédemment décrite [19, 20, 21] ; il avait été remarqué que la survenue de ces cancers était significativement plus importante au cours de la CA qu’au cours des autres cirrhoses [19]. L’étude TRANSCIAL confirme ces résultats, mais montre pour la premièrefois que cette prévalence est significativement plus grande que dans la cohorte des patients atteints de CA non transplantés. La plupart des tumeurs de novo chez les transplantés étaient des cancers épidémiologiquement liés à l’alcool et au tabac (sphère ORL et œsophage). Le rôle des immunosuppresseurs paraît le facteur explicatif le plus probable à ce phénomène. Des études ont montré que la CA s’accompagnait d’une immunosuppression [22, 23, 24] et il est probable que l’immunosuppression thérapeutique chez les transplantés fasse émerger des cancers liés à l’abus de tabac et d’alcool, fréquents dans cette population de patients, où une forte incidence des tumeurs épidémiologiquement liés à l’alcoolisme et au tabagisme a été observée.

Conclusions

L’étude TRANSCIAL, première étude randomisée de la TH au cours de la CA, montre que la TH en intention de traiter n’apporte aucun bénéfice de survie à deux ans chez les patients au stade B de Pugh atteints de CA. L’acte de TH ne doit pas lui-même être remis en question, puisque les patients effectivement greffés avaient une survie significativement supérieure à celle des non greffés. Le risque de cancers extra-hépatiques apparus de novo après l’inclusion était augmenté après TH, suggérant le rôle délétère de l’immunosuppression thérapeutique. Ces résultats et ceux de la littérature incitent à inscrire sur la liste d’attente les patients Pugh B dont le score est = 8, le MELD pouvant se révéler très utile pour prioriser l’appel des patients pour la TH.

La conférencede consensus (en ligne sur le site de l’AFEF) sur la TH a affirmé clairement pour la première fois que la CA était une indication de la TH au même titre que les autres cirrhoses, mais que sa prise en charge devait être assurée par une équipe multidisciplinaire médico-socio psychologique.

En dehors du carcinome hépatocellulaire, l’indication de la TH reste limitée aux cirrhoses compliquées au stade Child Pugh C, encore que nous avons démontré que les patients classés Pugh B = 8 bénéficiaient de ce traitement. Tout patient atteint d’une CA à partir du score B de Pugh devrait donc être évalué dans un centre de transplantation hépatique.

Le sevrage avant TH est indispensable, mais une durée de six mois souvent exigée et probablement utile (en tout cas démontrée statistiquement de façon prospective dans TRANSCIAL) ne doit pas être une règle intangible. La période de sevrage est une phase privilégiée pour rentrer dans un nouveau projet de vie, la prise en charge multidisciplinaire restant fondamentale et obligatoire de ce point de vue.

Enfin, une attention très particulière lors du bilan pré-greffe doit être apportée pour la recherche de cancer in situ, du carrefour aéro-digestif en particulier. La consommation excessive de tabac, qui risque de se majorer après sevrage de l’alcool, doit inciter à recommander l’utilisation d’une substitution nicotinique.

Remerciements :
M. MESSNER (Rennes),C. MILAN, A. MINELLO, P. HILLON (Dijon), C. DUVOUX (Créteil),J.M. PERARNAU (Metz),G. PAGEAUX (Montpellier), S. HILLAIRE, M.A. PIQUET,S. DHARANCY (Lille),C. SILVAIN (Poitiers),B. BERNARD, G. THIEFIN (Reims),J.P. VINEL (Toulouse), E. NAUDET-COLIN, G. MANTION, E. MONNET,S. BRESSON-HADNI (Besançon), P. GACHE (Genève), S. HRUSOVSKY (Bratislava, Slovaquie), V. RADZIU (Paris). Cetteétude a été soutenuepar un PHRC national.

 

RÉFÉRENCES

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