Abréviations
CM	: colites microscopiques
CL	: colites lymphocytaires
CC	: colites collagènes
MICI	: maladies inflammatoires chroniques intestinales

Les colites microscopiques (CM) sont définies [1-3] par l'association d'une diarrhée en général chronique, d'un aspect habituellement normal de la muqueuse colique en endoscopie (rarement un érythème, exceptionnel­lement des ulcérations), et d'une in­flammation particulière en microscopie (encadré 1), dont le profil permet de classer la CM en ses 2 types anatomo­cliniques principaux : la colite colla­gène (CC) et la colite lymphocytaire (CL). Les incidences des 2 types de CM sont en en Europe de l'ordre de 2 à 4 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. Ces incidences ne sont que lé­gèrement inférieures à celles de la RCH et de la maladie de Crohn en France. La prévalence des CM (de l'ordre de 0,15 cas pour 1 000 habitants pour les CC comme pour les CL) est en revanche 6 fois inférieure à celle des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Ceci s'explique par le fait que jusqu'à 90 % des CL [4] et 60 % des CC [5] s'éteignent avant le cap des 3 ansd'évolution.

 

Deux critères constants et communs aux deux types de CM (CC et CL) : L'altération de l'épithélium de surface [aplatissement des cellules qui deviennent cuboïdes, abrasion et décollement de l'épithélium, aspect dégénératif de certaines cellules (vacuoles cytoplasmiques), diminution de la mucosécrétion, irrégularités nucléaires, apoptose]. L'infiltrat inflammatoire de la lamina propria par des lympho-plasmocytes mêlés à des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Un critère au premier plan dans la CL : l'hyperlymphocytose épithéliale , qui atteint souvent 30 à 40 % (N < 5 %), en sachant qu'une hyperlymphocyose moins marquée (de l'ordre de 20 %) est fréquente au cours des CC. Un critère automatiquement classant dans la CC : l'épaississement net (> 10 µ,) de la bande collagène sous-épithéliale (N < 7µ) , qui mesure souvent jusqu'à 40-50 µ dans le côlon droit, là où l'épaississement est maximal. Un épaississement minime de la bande collagène (7 à 10 µ) est possible au cours des CL.

Quelques éléments du tableau clinique à connaître avant d'envisager le traitement

Presque une fois sur deux [6], la diarrhée d'une CM est de début aigu, comme celui d'une « gastro-entérite », ce qui peut être source d'errements dia­gnostiques pour le médecin généra­liste qui intervient le plus souvent en première ligne. Les selles de la CM sont fréquentes, aqueuses, impérieuses et réparties sur le nycthémère. On note la présence de selles nocturnes jusque dans 30 % des cas dans les séries de la littérature [6], et une impériosité des selles extrême, source d'accidents d'in-continence, jusque dans 60 % des cas [4]. Ces deux derniers éléments rendent compte de l'impact psychologique et social souvent considérable de la maladie, même si elle ne menace que très rarement le pronostic vital, via la déperdition potassique. L'état général lui-même est conservé, en dépit d'une perte de poids faible à moyenne, ob­servée jusque dans 40 % des cas [4, 6].

 

Les pré-requis du traitement des CM (encadré 2)

» Etre certain du diagnostic histologique

Lorsque la conclusion du compte rendu histologique initial est incertaine et/ou imprécise, il convient de demander une nouvelle lecture à l'anatomo-pathologiste, comportant une numération des lymphocytes intra-épithéliaux selon la technique de référence [7, 8] et une mesure de l'épaisseur de la bande colla­gène sous-épithéliale, là où elle est maximum, dans la limite des échan­tillons biopsiques disponibles.

» Avoir exploré au moins biologiquement les autres causes de diarrhée statistiquement fréquemment associées aux CM

Les CM sont considérées par la plupart des auteurs comme des maladies auto-immunes [1, 3]. A ce titre, elles sont plus fréquemment associées aux autres affections auto-immunes que ne le voudrait le simple hasard. Parmi les maladies auto-immunes possible-ment associées, celles qui sont source potentielle de diarrhée chronique peu­vent être détectées par un bilan bio­logique (Encadré 3). Ainsi, le diagnostic et le traitement des causes de diarrhée associées évitent le piège d'une apparente résistance au traitement de la CM, liée en fait à la méconnaissance d'une cause de diarrhée associée.
 

Examen biologique TSH Vitamine B12 sérique Ac anti-gliadine (IgG, IgA) Ac anti-endomysium (IgA) Dosage pondéral des immunoglobulines

Maladie auto-immune explorée Hyperthyroïdie (thyroïdite, Basedow) Maladie de Biermer Maladie cliaque

 

» Avoir étudié le rôle potentiel dans la genèse de la CM de tous les médicaments introduits chez le malade dans les 6 derniers mois

Depuis les années 90, plus d'une dizaine de molécules ont été suspectées de pouvoir induire à elles seules une CM [7, 9], ou d'aggraver une CM pré­existante [10]. Le tableau I indique les principales molécules incriminées à ce jour [7, 9-37], en les classant par ni­veau de preuve décroissant, fondé sur la méthode française d'imputabilité [38], adaptée au cas des colites [39]. Le piège que constitue le fait qu'il s'écoule habituellement plusieurs se­maines (généralement 2 à 8 semaines [7, 9], mais jusqu'à 4 mois [9]), entre le début du traitement responsable et le début clinique de la CM, doit être bien connu des cliniciens.

Degré de responsabilité dans des cas individuels de la littérature, d'après les critères français d'imputabilité [38] adaptés aux CM [39]	Médicaments *	Références
Quasi certaine	Acarbose Cyclo3Fort® – Cirkan® Lansoprazole Sertraline Ticlopidine Ranitidine	[30] [7, 11, 16, 22, 28, 29, 31, 32] [9, 20, 37] [43] et cas personnels [14, 18, 19, 21, 35, 36] [10]
Possible	Carbamazépine Cimétidine Daflon® Modopar® Oxétorone Tardyféron® Vinburnine	[25] [17] [27] [33] [23] [12] [15]
Douteuse	AINS	[34]

* Dénomination commune internationale dans le cas de principes actifs uniques, noms commerciaux dans le cas des associations.

Ne pas tenir compte du type histologique (CC ou CL) dans la stratégie thérapeutique

Il existe de petites différences épidé­miologiques et cliniques entre CL et CM. Ainsi, il y a plus de fumeurs dans la CC, et l'évolutivité et la sévérité cli­nique de la CC sont en moyenne un peu supérieures à celles de la CL. En pratique thérapeutique, l'objectif est d'amener le malade en rémission du­rable et de progresser dans l'escalade thérapeutique (cf. infra), en fonction de la réponse individuelle du malade. Même si les essais thérapeutiques contrôlés avec tirage au sort n'ont porté que sur la colite collagène [40­42], les taux de réponses aux diffé­rents traitements dans le cadre d'une utilisation ouverte dans les grandes séries de CL [43] et de CC [6] sont du même ordre (Tableau II). Enfin, le dia­gnostic de CC « écrase » celui-ci de CL (encadré 1), dès lors que la bande colla­gène sous-épithéliale est mesurée en un point quelconque de la muqueuse colique au moins supérieure à 10 µ. L'épaississement de la bande collagène sous-épithéliale est en moyenne plus marqué dans le côlon droit que dans le côlon distal, mais il est irrégulier d'un prélèvement à l'autre, et, au sein d'un même prélèvement, d'un segment à l'autre de l'épithélium de surface. Ainsi, on peut toujours penser qu'une CL présumée est une CC méconnue du fait de biopsies insuffisamment nom­breuses, d'un examen incomplet des biopsies, ou de la réalisation seule de biopsies sigmoïdiennes distales, qui permettent pourtant un diagnostic sen­sible et spécifique de CM [44, 45]. En pratique clinique, on retiendra donc que chez un individu, il est important de conforter histologiquement le dia­gnostic de CM, mais inutile d'accorder de l'importance à une distinction CL-CC, qui n'a pas d'implication thé­rapeutique individuelle.
 

	CL (série de 170 patients [43])	CM (série de 163 patients [6])
Lopéramide	(74) * 73 % **	(69) 71 %
Cholestyramine	(14) 65 %	(44) 59 %
Sulfasalazine	(14) 42 %	(108) 34 %
Mésalazine	(31) 45 %	(16) 50 %
Budésonide		(2) 100 %
Corticoïdes systémiques	(15) 87 %	(39) 82 %
Sous-salicylate de bismuth	(22) 83 %
Azathioprine 6-MP	(5) 20 %

* Nombre de malades de la série chez lesquels la réponse au traitement a pu être rétrospectivement évaluée.
** Pourcentage de réponses partielles ou complètes.

 

L'objectif thérapeutique

La diarrhée est définie par l'émission quotidienne de plus de 3 selles par jour, très molles à liquides [46]. En référence à cette définition, la rémission clinique d'une CM peut être définie par un transit comportant au maximum 3 selles quotidiennes molles à moulées. Cette définition a par exemple constitué le critère principal de jugement d'un des 3 essais contrôlés avec tirage au sort évaluant l'efficacité du budésonide dans la CC [42]. En cas de CM chronique active rebelle au traitement symptomatique, l'objectif pourrait être un peu moins ambitieux et se caler, en termes de qualité de vie, sur ce qui est considéré comme un bon résultat fonctionnel après colectomie subtotale et anastomose iléorectale [47], à savoir au maximum 4 selles quotidiennes, qui, même si elles restent liquides, sont exclusivement diurnes et ne sont pas impérieuses (peuvent être retenues plus de 15 minutes [48]). Il faudrait alors assortir à cette « tolérance » sur le volume et la consistance des selles, le fait que la déperdition potassique dans les selles ne soit pas source d'une hypokaliémie non contrôlée par la simple prise au long cours de potassium per os .

Les étapes du traitement

» Eviction des médicaments potentiellement en cause

En pratique, il convient donc, au titre de la première étape du traitement d'une CM, d'envisager l'interruption de tous les médicaments introduits dans les 6 derniers mois, puisque qu'il peut s'écouler au maximum un délai de cet ordre entre le début d'un traitement potentiellement responsable de CM. Cette interruption doit d'autant plus être tentée que le niveau de preuve de la responsabilité individuelle potentielle d'une molécule dans la genèse d'une CM est élevé (Tableau I). Néanmoins, la liste des médicaments responsables étant évolutive, il ne faut pas avoir d' a priori sur la non-responsabilité d'un médicament, sur le seul argument qu'il n'y ait pas encore de publication concernant le lien de causalité entre la molécule et la survenue d'une CM. Le plus souvent, le retrait d'un médicament responsable aboutit à une guérison clinique de la CM en moins de 2 semaines [7, 9], et à une restitution anatomique en quelques semaines [7, 9]. Lorsqu'un traitement suspect ne peut être interrompu (par exemple, sertraline donnée pour une dépression), il convient de substituer la molécule en cause par une autre ayant la même action thérapeutique, mais n'étant pas connue comme une cause potentielle de CM.

Eviction des médicaments potentiellement en cause (tableau I).

Essai du traitement symptomatique seul, puis éventuellement des salicylés.

En cas d'échec, essai du budésonide, puis, en cas de non-réponse ou de réponse insuffisante, essai de la corticothérapie systémique.

En cas d'échec, utilisation éventuelle courte du sous-salicylate de bismuth, sinon mise sous azathioprine.

Discussion d'une coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale.

» Essai du traitement symptomatique seul

Le traitement symptomatique est de mise d'emblée et pour tous les malades. En l'absence d'étude prospetive avec tirage au sort, les grandes séries de CL [43] et de CC [6] font état d'une efficacité au moins partielle du lopéramide dans 70 à 75 % des cas, et de la cholestyramine dans 60 à 65 %. L'essai de cette dernière molécule, que l'on peut associer au lopéramide, est logique, compte tenu de la possible malabsorption iléale des sels biliaires, plus fréquente au cours des CC que des CL [49, 50]. Il n'y a pas de données dans la littérature sur l'effet du racécadotril, dont l'essai est aussi logique dans la CC, au cours de laquelle une com­posante sécrétoire de la diarrhée a pu être démontrée par technique de per­fusion colique [51]. Au total, les différents traitements symptomatiques de la diarrhée méritent tous d'être essayés, seuls ou en association, en privilégiant pour les ralentisseurs une utilisation continue à doses fixes plutôt qu'une utilisation à la demande. Le traitement symptomatique suffit parfois à con­trôler complètement et durablement certaines formes anatomo-cliniques mineures de CM.

Si le traitement symptomatique est insuffisant, et avant de passer à l'essai du budésonide dont l'efficacité potentielle a été démontrée par des essais contrôlés avec tirage au sort, l'essai intermédiaire d'un traitement empirique par la mésalazine et la sulfasalazine est d'un intérêt discutable. En effet, les taux de réponse clinique à ces deux molécules dans les expériences rétrospectives de la littérature sont constamment inférieurs à 50 % [6, 43].

 

» En cas d'échec, essai du budésonide

Trois essais contrôlés versus placebo du budésonide administré pendant 6 à 8 semaines à la dose de 9 mg/jour au cours de la CC ont été publiés en 2002­2003 [40-42], et ont été synthétisés à 2 reprises dans une revue Cochrane [52, 53] (Figure 1). Dans deux études sur 3 [41, 42], la forme galénique de budésonide testée était celle commercialisée par la firme Astra, disponible en France. Dans la dernière étude [40], il s'agissait de la forme galénique de la firme Falk Pharma, non disponible en France. Le critère de jugement prin­cipal à la fin de l'essai était soit une rémission clinique [42] (moins de 4 selles non liquides par jour), soit une réduction de plus de moitié de la fréquence des selles [40], soit une réduction de plus de 50 % du poids ou de la fréquence des selles [41]. En regroupant les 3 études qui ont inclus au total une centaine de malades [53], les taux de réponse et de rémission étaient res­pectivement de 81 % et 77 % pour le budésonide, versus 17 % et 12 % seulement pour le placebo. L' odds ratio poolé de la réponse était ainsi de 12,3 [IC 95 % : 5,5-27,4] en faveur du budésonide (Figure 1). Lorsque la réponse histologique était évaluée, elle était de 54 % pour le budésonide, et de 4 % pour le placebo (Figure 1). On retient donc de ces chiffres la remarquable ef­ficacité potentielle du budésonide dans la CC, qui doit être étendue (cf. argu­mentation supra et expérience per­sonnelle) à la CL.

La rançon de cette efficacité est la re­chute clinique très fréquente des symptômes à la décroissance ou à l'arrêt du traitement par budésonide, estimée par exemple à 67 % dans l'étude contrôlée de Baert et al. [40]. Accepter alors une dépendance au budésonide pour un temps indéterminé suppose que les malades tolèrent bien le produit et soient informés des effets possibles à long terme du traitement. Les effets cos­métiques du budésonide (à la dose de 9 mg/jour) sont environ deux fois moins fréquents qu'avec une cortico­thérapie sytémique classique de 40 mg/ jour [54]. La freination de l'axe hypo-hyso-surrénalien est aussi réduite par rapport à celle induite par une corti­cothérapie systémique. En l'absence de prédictibilité individuelle, les malades doivent être informés de ne jamais interrompre brutalement leur trai­tement par le budésonide au bout de plusieurs mois d'utilisation, et en cas de tentative de sevrage, doivent être informés des signes cliniques d'insuffisance surrénalienne aiguë ou doivent bénéficier d'un test au Synacthène ® . Enfin, en cas d'utilisation très pro­longée du budésonide, il est licite de vérifier par ostéodensitométrie l'absence d'impact négatif sur la charge minérale osseuse [55]. Les effets se­condaires potentiels d'une utilisation prolongée du budésonide justifient de tenter une à deux fois par an un se­vrage, en espérant en parallèle, l'extinction du potentiel évolutif de la CM, plus rapidement probable en cas de CL qu'en cas de CC (cf. supra).

Figure 1 : Réponse au budésonide à 6-8 semaines dans la colite collagène
Méta-analyse 1 de trois essais contrôlés 2-4 avec tirage au sort vs placebo

 

» En cas de non-réponse ou de réponse insuffisante au budésonide, essai de la corticothérapie systémique

En cas de non-réponse au budésonide ou de réponse incomplète, le recours à une corticothérapie systémique classique est envisageable, avec des taux de réponse dans l'évaluation rétrospective de la littérature compris entre 80 et 90 % [6, 43]. Là encore, la corticodépendance est fréquente [6].

 

» En cas d'échec des corticoïdes, utilisation éventuelle courte du sous-salicylate de bismuth, sinon mise sous azathioprine

Devant l'échec du traitement corticoïde, il est possible de tenter en France une prescription magistrale sur le court terme, pour tenter de « casser » l'évolution de la CM, de sous-salicylate de bismuth, à la dose de 786 mg/jour, 3 fois par jour. L'efficacité de ce traitement administré pendant 8 semaines, a été suggérée par un premier essai ouvert [56], puis un petit essai contrôlé jamais publié, faisant état de 100 % d'efficacité clinique du bismuth (4 ma­lades), versus 0 % avec le placebo (5 malades) [53].

 

» Dans les formes rebelles à tout traitement médical, discussion d'une coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale

Dans les formes rebelles à tout traitement médical, ou associées à une in­tolérance ou des complications du traitement corticoïde (il s'agit là alors majoritairement de CC [57]), l'azathioprine peut être tentée. Dans l'ex-périence ouverte de la Mayo Clinic [57], une réponse clinique complète (pas de symptôme, pas de corticoïdes) a été obtenue 5 fois sur 9, et une ré­ponse incomplète 3 fois sur 9. Il n'y a pas à ce jour de donnée publiée sur l'efficacité spécifique du méthotrexate.

Devant une diarrhée chronique invalidante liée à une CM réfractaire à tout traitement médical, et après avoir éli­miné les causes potentielles de diar­rhée associée (cf. supra), une iléostomie de dérivation a été proposée par les au­teurs scandinaves à une dizaine de ma­lades [58, 59]. Les auteurs ont observé une régression des lésions histologiques de colite après dérivation, mais une re­chute constante à la remise en circuit du côlon. Dans ces conditions, il paraît concevable de discuter la réalisation d'une proctocolectomie totale et d'une anastomose iléo-anale avec réservoir, l'expérience de la littérature étant li­mitée à ce jour à un cas avec résultat fonctionnel acceptable [60]. Encore faut-il vérifier de façon approfondie en pré-opératoire l'absence de cause associée de diarrhée, et en particulier d'atrophie villositaire iléale, qui peut être associée à une CM [61].

 

Conclusion

Le traitement d'une CM certaine repose dans un premier temps sur le retrait de tous les médicaments potentiellement en cause, et sur la prescription d'un traitement symptomatique comportant des ralentisseurs du transit et de la cholestyramine. En cas de persistance de la diarrhée, le budésonide amène en rémission plus de 8 malades sur 10, au prix d'une fréquente dépendance ultérieure. Cette dépendance peut être acceptée un certain temps, sous réserve de tenter périodiquement un sevrage, et en l'ab-sence de complications de la cortico­thérapie. Le bismuth, l'azathioprine, et, en cas d'échec, la chirurgie, ne sont plus discutés dans ces conditions, que chez une minorité de malades.

 

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