Hépatites virales non alphabétiques

Les hépatites virales non alphabétiques symptomatiques sont rares chez les su­jets immunocompétents et surviennent plus volontiers chez les sujets immu­nodéprimés. Certaines sont liées à des virus responsables d'une maladie as­sociant toujours une atteinte hépatique (virus Epstein Barr, fièvre jaune, virus Ebola, Marburg, fièvre de Lassa et fièvre de la vallée du Rift). D'autres virus (herpès, Cytomégalovirus ou ru­béole) sont responsables d'une maladie entraînant fréquemment une maladie du foie quand elles sont acquises à la naissance ou de façon congénitale, mais plus rarement une atteinte hépa­tique quand elles sont acquises à l'âge adulte sauf en cas d'immunodépres-sion. D'autres virus, rares eux aussi, sont responsables d'une atteinte hé­patique et peuvent entraîner unique­ment des cytolyses modérées (adéno­virus, virus de la grippe ou entérovirus, rougeole ou oreillons). L'âge, la pré­sence de maladie associée, l'état im­munitaire de l'hôte, déterminent les caractéristiques de l'infection qui vont de l'hépatite infra-clinique à l'hépa-tite fulminante. L'essor des transplan­tations d'organes et la fréquence des états d'immuno-dépression acquis ou induits par des thérapeutiques, expli­quent le regain d'intérêt pour ces hé­patites. Dans les pays développés, trois virus (EBV, CMV et herpès) sont res­ponsables de la grande majorité des hépatites virales non alphabétiques.

Les hépatites à virus Epstein Barr

Le virus Epstein Barr (EBV) est un virus ubiquitaire humain des herpès virus, responsable de la mononucléose in­fectieuse, de cancers naso-pharyngés, de lymphome de Burkitt et d'atteintes néoplasiques chez les patients im-muno-déprimés. L'EBV est associé au syndrome lympho-prolifératif associé au chromosome X (Syndrome de Duncan) et au syndrome lympho-pro-lifératif post- transplantation d'organe.

L'infection par le virus EBV est fré­quente. La primo-infection peut sur­venir à tout âge. Chez l'enfant, l'in-fection est le plus souvent asympto­matique alors que chez l'adulte, l'in-fection se manifeste par les symptômes de la mononucléose infectieuse. Des réactivations sont possibles, plus fré­quentes chez les patients immuno­déprimés.

Le virus est présent dans la salive, les sécrétions génitales. La transmission est liée à des contacts rapprochés entre adultes jeunes. La transmission orale est fréquente. La transmission san­guine a été documentée. La période d'incubation varie entre 4 et 7 se­maines.

Le rôle du virus EBV dans les hépa­tites aigues virales est variable selon les pays.

En Nouvelle-Zélande à la fin des an­nées 80, le virus à EBV était respon­sable de 26 % des hépatites aiguës vi­rales [1], alors que pendant la même période le virus EBV était responsable de moins de 1 % des hépatites aiguës au Koweït ou en Malaisie [2, 3].

L'atteinte hépatique est de sévérité va­riable. Si seulement 11 % des patients présentent un ictère, 90 % ont une hé­patite. L'examen clinique note fré­quemment une hépato-splénomégalie.

La cytolyse est maximale pendant la deuxième à la quatrième semaine. La cholestase est le plus souvent modérée, parfois elle peut être au premier plan réalisant une hépatite cholestatique [4­6]. Une anémie hémolytique est fré­quemment associée participant avec la cholestase à la survenue d'un ictère. L'hépatite persiste rarement et l'hépa-tite chronique est exceptionnelle [7].

Les formes fulminantes sont excep­tionnelles, moins de vingt cas ont été rapportés dans la littérature avec une mortalité de 87 % [8]. Certains patients ont été transplantés avec succès [8].

Chez les patients immunodéprimés, l'infection à EBV est beaucoup plus sévère. Le diagnostic doit être précoce et le traitement rapide. Ces infections sont soit des primo-infections soit des réactivations et peuvent se présenter comme des mononucléoses infec­tieuses, des atteintes hépatiques ou des syndromes lymphoprolifératifs post­transplantation avec fièvre, malaises et proliférations lymphoïdes variées entraînant des pneumonies, des enté­rites, des atteintes du système nerveux central et des rejets d'organes. Le trai­tement associe une réduction de l'im-munosuppression, l'administration d'antiviraux comme l'acyclovir. Chez ces patients, un traitement prophylac­tique doit être envisagé.

Les arguments qui permettent d'évo-quer le diagnostic d'hépatite à EBV sont la présence d'une mononucléose infectieuse dont les manifestations sont très variables en durée et en sévérité. Elle peut durer quelques jours ou évo­luer sur plusieurs semaines. La mono­nucléose infectieuse associe dans sa forme typique : malaises, fièvre, cé­phalées, angine, pharyngite, adénopa­thies cervicales et axillaires et parfois des douleurs abdominales souvent au premier plan en cas d'atteinte hépa­tique [9]. Sur le plan biologique, on note une lymphocytose relative ou ab­solue, des cellules mononuclées péri­phériques atypiques. Les complications sont rares. Il s'agit de rupture spon­tanée de rate, méningite, encéphalite, polynévrite infectieuse, purpura throm­bopénique et péricardite [9].

La biopsie du foie montre une archi­tecture conservée. Il peut exister un infiltrat de cellules mononucléées de siège portal et sinusoïdal accompagné d'une nécrose hépatocytaire d'impor-tance variable associée à une prolifé­ration des cellules de Kupffer. La ré­génération hépatique est intense. La mise en évidence de l'Ag nucléaire EBV est possible grâce à des anticorps monoclonaux.

Le diagnostic repose le plus souvent sur les tests sérologiques. Le MNI test permet de faire le diagnostic chez 90 % des cas chez les adultes et les adoles­cents. Actuellement, le diagnostic de primo-infection repose sur la mise en évidence des IgM anti VCA qui appa­raissent précocement puis disparais­sent au bout de quelques mois alors que les IgG anti VCA persistent et qui apparaissent de façon retardée, 2 à 3 mois après la primoinfection, les Ac anti EBNA.

En cas de réinfection ou chez les pa­tients immunodéprimés, le diagnostic repose sur la mise en évidence du virus dans le sang ou les tissus par PCR ou hybridation in situ.

Le traitement des hépatites modérées à EBV est symptomatique. Seules les formes sévères ou survenant chez des patients immunodéprimés doivent être traitées par acyclovir [9, 10].

 

Les hépatites à Cytomégalovirus (CMV)

Le CMV est un virus très répandu dans le monde comme le montrent les études sérologiques réalisées au début des années soixante où une prévalence d'anticorps de 50 à 80 % à l'âge de 30 à 35 ans [11] est démontrée.

L'infection à CMV peut s'exprimer à l'occasion d'une primo-infection ou au cours d'une réactivation. Les modes de transmission du CMV sont la trans­mission intra utérine, périnatale et post­natale, la transmission salivaire, sexuelle et sanguine est possible ainsi que par l'intermédiaire d'organe transplanté. Dans cette situation, l'immunodépres-sion favorise l'expression de la maladie. Chez le transplanté, la réinfection pour­rait produire plus fréquemment une ma­ladie que la réactivation.

Chez le nouveau né, l'infection à CMV s'accompagne fréquemment d'une atteinte hépatique parfois sévère. Le tableau clinique associe, peu après la naissance, un ictère, une hépato splé­nomégalie, un purpura thrombopé­nique, une anémie hémolytique et des lésions cérébrales avec calcification péri ventriculaire et une microcéphalie. L'ictère est associé à une cholestase et peut persister des mois. L'hépato-mégalie peut persister plus d'un an après le retour à la normale du bilan hépatique. L'infection à CMV contrac­tée dans la période néonatale peut entraîner une atteinte chronique avec hépatomégalie et perturbation du bilan hépatique.

Chez l'adolescent et l'adulte, l'infec-tion à CMV peut entraîner une hépa­tite. Les arguments qui orientent le diagnostic vers une hépatite à CMV sont la présence d'un syndrome fébrile > 38 °C évoluant pendant 3 à 8 se­maines accompagné d'un syndrome mononucléosique apparaissant après deux semaines de fièvre avec malaise, céphalées, anorexie, nausées et vo­missements. L'ictère est rare. L'examen note une hépatomégalie fréquente et une splénomégalie dans 50 à 80 % des cas. Un rash pétéchial est noté chez près de la moitié des patients et il n'existe pas de pharyngite [12, 13]. Sur le plan biologique, on note une lym­phocytose relative ou absolue avec des cellules mononucléées atypiques. La cytolyse est souvent modérée < à 5xN. Les LDH sont augmentées avec un ratio bas ALAT / LDH [14]. Des formes cho­lestatiques ont été rapportées [15]. Si l'évolution est le plus souvent favo­rable en 8 semaines chez l'adolescent et l'adulte, des formes prolongées ont été rapportées chez l'enfant [16]. Des hépatites à CMV parfois sévères ont été aussi observées chez la femme enceinte [17, 18].

Chez les patients immunodéprimés ou transplantés, l'infection à CMV est plus fréquente et volontiers plus sévère as­sociant pneumonie, hépatite, rétinite, atteinte gastro-intestinale et encépha­lite [19]. Chez le patient VIH, une hé­patite à CMV sévère a été observée chez 17 % des patients dans une série récente [20]. Chez les patients trans­plantés hépatiques, l'hépatite à CMV a été observée chez 2,1 % des patients dans une série de 1 054 transplantés hépatiques, plus fréquemment chez les patients CMV négatifs avant trans­plantation [21].

La biopsie hépatique montre, en cas d'hépatite congénitale à CMV, une hé­patite néonatale à cellules géantes. Ces inclusions uniques intranucléaires de grandes tailles non spécifiques sont retrouvées dans les hépatocytes, les cellules de Kuppfer et surtout dans les cellules biliaires. Chez les sujets im­munocompétents, les inclusions sont fréquentes, surtout dans les cellules bi­liaires et une hépatite granulomateuse est fréquente. Chez les patients im­munodéprimés, les inclusions intra­nucléaires sont plus fréquentes dans les hépatocytes, les cellules endothé­liales et les cellules biliaires. La né­crose hépatocytaire est marquée et l'in-filtrat inflammatoire discret, suggérant un effet cytopathogène direct du virus. L'hybridation in situ permet le dia­gnostic.

Le diagnostic virologique d'hépatite à CMV repose en cas de primo infection chez le sujet immunocompétent sur la mise en évidence des IgM anti CMV. Chez les sujets immunodéprimés ou en cas de réinfection, les IgM anti CMV n'ont aucune valeur, le diagnostic est plus difficile, la virémie CMV évoque fortement le diagnostic mais n'est sou­vent pas suffisante pour l'affirmer et la biopsie hépatique est souvent né­cessaire.

Le traitement de l'hépatite à CMV ne doit être proposé qu'en cas de formes sévères ou prolongées chez les sujets immunocompétents et chez les sujets immunodéprimés. Il repose sur l'utili-sation du ganciclovir, du foscarnet et de l'acyclovir parfois associés à des gammaglobulines anti CMV.

 

Les hépatites à Virus Herpès hominis type 1 ou 2

L'infection par herpès virus est com­mune chez l'homme. Les études séro­logiques ont montré que près de 80 % des adultes ont des Ac anti herpès.

La primoinfection herpétique survient le plus souvent tôt dans la vie et est infra clinique chez 99 % des personnes. En cas d'herpès génital, une cytolyse modérée à moins de deux fois la nor­male est observée chez 14 % des pa­tients [22]. Chez le prématuré ou le nouveau-né et chez l'enfant immuno­déprimé, l'infection herpétique est le plus souvent généralisée et l'atteinte hépatique est très fréquente et souvent sévère. Ainsi, dans l'expérience fran­çaise, le virus herpès représente la moitié des indications de transplanta­tion hépatique pour hépatites virales fulminantes soit 7,5 % des indications de transplantation hépatique chez les enfants de moins d'un an [23].

Chez l'adulte, l'hépatite herpétique est rare avec près de 80 cas rapportés dans la littérature [24, 25]. Ces hépatites sont volontiers sévères voire fulmi­nantes, favorisées par une immuno­dépression ou un traitement immuno­suppresseur même de courte durée [26-28]. L'hépatite herpétique est aussi plus fréquente chez la femme enceinte [24, 29] et peut survenir au décours de chimiothérapie [30]. Les caractéris­tiques de l'hépatite herpétique sont non spécifiques [25, 29]. La fièvre est présente chez 75 à 82 % des patients mais est moins fréquente en cas d'im-munodépression [29, 31]. La leuco­pénie est présente chez 43à 67 % des patients et la thrombopénie chez 45 à 90 % des patients [25, 29]. La cytolyse est souvent très élevée, mais 90 % des patients sont anictériques [32]. Les lésions cutanéo-muqueuses très évo­catrices du diagnostic doivent être systématiquement recherchées mais peuvent être absentes chez 31 à 67 % des patients [25, 31-33]. Le diagnostic a été fait avant le décès chez moins de 25 % des patients [26, 29]. Le dia­gnostic d'hépatite herpétique repose sur la biopsie hépatique qui montre une nécrose parenchymateuse hémor­ragique avec une minime infiltration inflammatoire et des inclusions virales caractéristiques intranucléaires. Le virus herpès peut être aussi identifié par PCR dans le sang et isolé dans les lésions cutanéo-muqueuses si elles existent. Chez le sujet immunocom­pétent, il s'agit le plus souvent d'une primo infection, par contre, chez le sujet immunodéprimé, l'atteinte her­pétique peut survenir lors d'une réac­tivation. La recherche des Ac anti­herpès de type IgM peut être négative lors des réactivations et à la phase pré­coce de la primo infection. La séro­logie par la mise en évidence des IgM anti herpès peut aider au diagnostic mais sa négativation n'élimine pas celui-ci. En l'absence de lésions cu-tanéo-muqueuses, la biopsie hépatique le plus souvent réalisée par voie trans­jugulaire dans ces formes sévères est l'élément clef du diagnostic.

Sans traitement, la mortalité des hé­patites fulminantes herpétiques est su­périeure à 80 % [32]. Plusieurs études rétrospectives montrent une survie entre 62 et 80 % avec un traitement par acyclovir intra veineux [24, 25, 32­36]. Les facteurs associés à la survie chez les patients traités par acyclovir sont une cytolyse initiale modérée, un diagnostic précoce et la grossesse [35]. En cas de suspicion de diagnostic d'hé-patite à CMV, le traitement peut être entrepris avant que le diagnostic soit confirmé compte tenu de la gravité du pronostic spontané.

Le virus herpès humain 6 peut en­traîner chez l'adulte des hépatites avec méningite associée [37]. Chez l'adulte, son rôle a été suggéré dans la survenue d'hépatites fulminantes de cause in­connue par la mise en évidence du virus HSV 6 dans le foie et le sang des patients de façon rétrospective [38, 39]. Chez le nouveau-né ou le nour­risson, il peut entraîner des hépatites fulminantes [23].

 

» Les hépatites à virus « exotiques »

Ces hépatites sont à évoquer chez des sujets revenant de zones d'endémies.

» La fièvre Jaune

Le virus de la fièvre jaune est un virus ARN de la famille des flaviviridae. On a observé des épidémies sévères de ce virus. On distingue deux types de profil épidémiologique : un cycle urbain et un cycle sylvestre. La maladie dans le cycle urbain se transmet d'individu à individu par l'intermédiaire d'une es­pèce de moustiques Aedes Aegypti, qui déposent leurs ufs dans de l'eau laissée dans de vieux récipients, des pneus ou des déchets urbains. La sup­pression de ces derniers prévient rapi­dement la transmission. Le cycle syl­vestre est présent dans la jungle ou le virus se transmet entre animaux sau­vages (notamment les singes) via des moustiques et où l'homme est une vic­time incidentale. Aujourd'hui, la fièvre jaune est présente en Amérique cen­trale, en Amérique du sud et en Afrique.

La période d'incubation est de 3 à 6 jours. Le spectre de la maladie va de l'infection inapparente à l'hépatite ful­minante rapidement fatale. Typi­quement, le début est brutal avec une phase initiale de fièvre, céphalées, ver­tiges, myalgies, nausées et vomisse­ments. Puis une brève rémission sur­vient suivie d'une deuxième phase toxique avec forte fièvre, tachycardie, ictère, vomissements, hématémèses et autre manifestations hémorragiques, oligurie, anémie, et fréquemment hypotension, delirium et coma.

Sur le plan biologique, on note une leucopénie, une albuminurie, une cy­tolyse sévère et une insuffisance hé­patique.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence du virus dans le sang soit par inoculation à des souris ou à des li­gnées cellulaires de moustiques, soit par la mise en évidence directe d'AC de type IgM dans le sang. La biopsie hé­patique est contre indiquée du vivant du patient en raison du risque hémor­ragique. Le traitement est non spéci­fique. Le traitement préventif repose sur la vaccination qui est efficace dix ans.

 

» Les autres virus exotiques

Cinq virus qui ont pour cible le foie chez l'homme et les animaux, sont res­ponsables de ces hépatites exotiques. Tous ces virus entraînent des maladies fébriles hémorragiques [40]. Ces virus étaient initialement localisés en Afrique mais le développement des transports explique que ces virus puissent être trouvés partout dans le monde.

Le virus de la vallée du Rift a été isolé en 1930 après une épidémie dans l'Afrique de l'est. C'est un phlebovirus transmis par le moustique qui atteint l'homme et les animaux en Egypte, au Soudan et dans les pays d'Afrique sub­saharienne. La transmission à l'homme se fait par piqûre ou abrasion cutanée ou par inhalation chez les personnes manipulant des animaux malades ou morts. Il y a une incubation de 3 à 7 jours. La maladie a un large spectre allant de formes infra-cliniques à une forme fulminante. Les manifestations associent fièvre, syndrome grippal, cé­phalées, myosites, douleurs rétro­orbitaires, arthralgies, nausées, rash et photophobie. Dans les formes sévères, s'associent des encéphalites, des hé­morragies diffuses avec hématémèse, méléna, dégénérescence maculaire avec cécité et atteinte hépatique. L'atteinte hépatique est le plus souvent diffuse avec des hémorragies focales des in­clusions intranucléaires et des corps acidophiles. L'ictère est rare. Le dia­gnostic repose sur les sérologies réa­lisées dans des laboratoires de très haute sécurité. Il n'existe pas de trai­tement spécifique.

Depuis la fin des années 60, trois nou­veaux virus ont été isolés en Afrique de l'ouest et en Afrique centrale. Ce sont les virus de Lassa, Marburg et Ebola. Un virus a été isolé en Crimée, au Pakistan et au Congo dénommé fièvre hémorragique Crimée/Congo [41]. Plusieurs épidémies sont surve­nues jusqu'au milieu des années 90. Ces épidémies ont été caractérisées par des maladies hémorragiques fulmi­nantes avec atteinte hépatique et forte mortalité. Les réservoirs animaux ont été identifiés et des transmissions à partir de matériel humain contaminé ont été rapportées notamment parmi les personnels de soins ou de labora­toires [42, 43]. La maladie clinique associe céphalées, fièvre, myalgies, vomissements, diarrhées et manifes­tations hémorragiques. L'ictère a été observé au cours de la fièvre Ebola. Les lésions histologiques sont carac­térisées par des nécroses focales avec des corps de Councilman. Le traite­ment est symptomatique et la ribavi­rine IV est efficace chez les patients atteints de fièvre de Lassa [44-47].

 

Les virus responsables occasionnellement d'une hépatite

La varicelle s'accompagne d'une aug­mentation asymptomatique des trans­aminases chez un tiers des enfants [48]. Chez l'adulte, 5 cas d'hépatite aiguë ont été rapportés [49, 50] dont un cas chez un patient immunodéprimé traité avec succès par foscarnet [51].

La rougeole chez l'adulte s'accompagne d'une augmentation des transaminases chez 80 % des patients [52, 53]. Un ic­tère est présent dans 8 % des cas [53].

Les adénovirus entraînent de façon ex­ceptionnelle des hépatites fulminantes chez les tranplantés [54, 55] et chez les patients sous chimiothérapies [56].

Parmi les entérovirus, des cas d'hépa-tite à virus coxsackie A4 et A10 ont été rapportés dans la littérature sous forme de petites épidémies le plus sou­vent d'évolution favorable. Quelques cas d'hépatites sévères à virus cox­sackie B ont été rapportés en période néo natale, chez la femme enceinte, et en association avec une myocardite [57-59].

Les écho virus peuvent entraîner des hépatites aiguës parfois sévères voire fulminantes chez le nouveau-né [60].

 

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