Introduction

Un traitement curatif (résection chi­rurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation ou radiofréquence par voie percutanée) ne peut être proposé qu’à environ 25 % des patients ayant un carcinome hépatocellulaire (CHC) en raison de l’existence au moment du diagnostic d’un envahissement tumoral intra- ou extra-hépatique, d’une in­suffisance hépatocellulaire et/ou de contre-indications extra-hépatiques liées à l’âge ou à l’origine alcoolique de la cirrhose sous-jacente. La chi­mioembolisation (CE) constitue un trai­tement palliatif qui peut être appliqué chez les patients ne pouvant pas bé­néficier d’un traitement curatif. Il s’agit d’une technique de radiologie inter­ventionnelle loco-régionale qui associe l’injection intra-artérielle d’un agent antimitotique (cisplatine, doxorubi­cine), le plus souvent sous forme d’une émulsion, et une occlusion artérielle par des particules synthétiques (Gel­foam, Ivalon… ) ou éventuellement na­turelles (caillots sanguins) résorbables. Lorsque le lipiodol est utilisé comme vecteur, la technique est dénommée chimioembolisation lipiodolée (CEL). La technique peut être limitée à une embolisation artérielle (E) ou à une chimiothérapie intra-artérielle (C) avec (CL) ou sans lipiodol. Ces différentestechniques sont souvent confondues et regroupées sous la dénomination générale de chimioembolisation.

Pourquoi la question du retour ?

Après un enthousiasme initial lié à la constatation de réponses tumorales ob­jectives, les techniques de radiologie interventionnelle loco-régionale ont ensuite pratiquement disparu des recommandations du fait de l’absence de gain de survie constatée dans les six essais contrôlés randomisés publiés entre 1988 et 1998 comparant l’em-bolisation, la chimiothérapie intra­artérielle lipiodolée ou la chimioem­bolisation à un traitement symptoma­tique ou suboptimal (hormonothérapie ou chimiothérapie systémique) (Ta­bleau I) [1-6]. Il s’agissait de trois es­sais français ayant inclus une majo­rité de cirrhoses alcooliques [2 ,4, 6], d’un essai asiatique [1] et d’un essai espagnol [5] avec une majorité de cir­rhoses virales B ou C, et d’un essai d’Afrique du Sud [3] avec des critères d’inclusion imprécis. De plus, deux méta-analyses publiées respectivement en 1997 [7] et 1998 [8] soulignaient la nécessité de faire d’autres études randomisées prospectives en raison d’une part de l’hétérogénéité des critères d’inclusion et des modalités techniques du traitement, et d’autre part des faibles effectifs de patients sélectionnés.

La parution récente de deux études contrôlées, l’une asiatique [9] et l’autre européenne [10] (Tableau I) et de deux méta-analyses [11, 12] positives amène à poser la question de légitimité du retour de l’embolisation et de la chi­mioembolisation dans le traitement du CHC. Dans l’étude de Lo et coll. [9] qui comporte deux bras, la CEL améliore de façon significative la survie des patients à 2 ans (31 % vs 11 % dans le groupe contrôle recevant un traite­ment symptomatique, p = 0,002). Dans l’étude de Llovet et coll. [10] qui com­porte trois bras (E, CEL et traitement symptomatique), la survie à 2 ans est également améliorée de façon signifi­cative par la CEL (63 % vs 27 % dans le groupe contrôle, p = 0,009), mais pas par l’embolisation (50 %). De plus, dans ces deux études, le traitement constitue une variable pronostique indépendante en analyse multivariée : OR : 0,49 ; IC 95 % : 0,29-0,81 ; p = 0,006 dans l’étude de Lo et coll. [9] et OR : 0,45 ; IC 95 % : 0,25-0,81 ; p = 0,02 dans l’étude de Llovet et coll. [10].

Dans cette dernière étude, il s’agit de la seule variable pronostique indépendante. Les deux méta-analyses positives de Camma et coll. [11] et Llovet et coll. [12] ont inclus respectivement cinq et six essais contrôlés randomisés avec un total de 480 et 503 patients. Elles mettent également en évidence une amélioration significative de la survie à 2 ans chez les patients traités par chimioembolisation : OR : 0,54 ; IC 95 % : 0,33-0,89 ; p = 0,015 dans l’étude de Camma et coll. [11] ; OR : 0,53 ; IC 95 % : 0,32-0,89 ; p = 0,017 dans l’étude de Llovet et coll. [12]. Dans une troisième méta-analyse pu­bliée récemment [13], ces résultats fa­vorables ne sont pas retrouvés. Cependant, cette méta-analyse n’a inclus que quatre essais contrôlés randomisés parus entre 1990 et 1998 [2­5] avec un total de 268 patients.

	Sances Nb moyen	Nb de patients	Cirrhose			Carcinome hpatocellulaire			Rponse objective (%)	Survie 2 ans (%)	p**
			%	Child A (%)	Etiologies (%) VHC/VHB/ alcool	Multi­nodulaire (%)	Stade Okuda I/II/III	TP segmentaire (%)
LIN, 1988 [1]					/79/		//
E	2,1	21							62 a	25	0,01
E + 5 FU iv	1	21							48 a	20	NS
5 FU iv		21							9	13
PELLETIER, 1990 [2]			88		/8/78		26/52/22
CE (doxorubicine)	2	21							33 b	24*	NS
Trt symptomatique		21							0	33*
MADDEN, 1993 [3]					//		14/68/18
CL (doxorubicine)	2	25								16*	NS
Trt symptomatique		25								16*
GETCH, 1995 [4]			91	100	8/5/78	47	90/10/0	7
CEL (cisplatine)	2,9	50							16 b	38	NS
Trt symptomatique		46							5 b	26
BRUIX, 1998 [5]			100	82	75/4/4	76	67/23/0	0
E	1,4	40							55 a	49	NS
Trt symptomatique		40							0	50
PELLETIER, 1998 [6]			89	76	14/15/53		60/40/0	0
CEL (cisplatine) + Tx	2,8	37							24	24	NS
Tx		36							5	26
LO, 2002 [9]				100 ( ?)	/80/	59	47/53/0	26
CEL (cisplatine)	4,8	40							27 c	31	0,002
Trt symptomatique		39							3	11
LLOVET, 2002 [10]			100	70	85/6/7	71	65/35/0	0
E	3,1	37							43 d	50	NS
CEL (doxorubicine)	2,8	40							35 d	63	0,009
Trt symptomatique		35							0	27

Quelle est la technique la mieux adaptée ?

Si la chimioembolisation au sens large améliore la survie à 2 ans des patients ne pouvant pas bénéficier d’un traitement curatif, il reste à préciser la technique la mieux adaptée.

Dans l’étude de Llovet et coll. [12], l’analyse de sensibilité faite à partir des six essais contrôlés utilisés dans la méta-analyse montre un bénéfice significatif de la chimioembolisation par rapport au traitement symptomatique chez les 323 patients inclus dans quatre études (OR : 0,42 ; IC 95 % : 0,20-0,88 ; p = 0,021) et l’absence de bénéfice de l’embolisation chez les 215 patients inclus dans trois études (OR : 0,59 ; IC 95 % : 0,29-1,20 ; p = 0,14). En revanche, dans l’étude de Camma et coll. [11] qui repose sur une analyse en méta-régression faite à partir de treize essais contrôlés comparant dif­férentes techniques de radiologie in­terventionnelle loco-régionale, il n’existe pas de différence significative pour la survie à 2 ans entre la chi­mioembolisation et l’embolisation (OR : 1,007 ; IC 95 % : 0,79-1,27 ; p = 0,95), alors que les survies après embolisa­tion d’une part et après chimioembo­lisation d’autre part sont significati­vement supérieures à la survie après chimiothérapie intra-artérielle (res­pectivement OR : 0,72 ; IC 95 % : 0,53-0,98 ; p = 0,039 et OR : 0,73 ; IC 95 % : 0,58-0,92 ; p = 0,008).

Par ailleurs, dans l’étude de Camma et coll. [11], la mortalité est significati­vement plus basse en cas de cathété­risme sélectif, segmentaire ou subseg­mentaire par rapport au cathétérisme non sélectif (OR : 0,014 ; IC 95 % : 0,002-0,10 ; p = 0,0001).

Enfin, malgré ou en raison de la mul­tiplicité des procédures utilisées (Tableau I), il est impossible de pré­ciser si un agent antimitotique est su­périeur à un autre en termes de survie et surtout d’effets secondaires et si les cures doivent être effectuées à inter­valle régulier ou en fonction de la ré­ponse tumorale objective au traitement (diminution de la taille tumorale su­périeure à 50 % à la tomodensitomé­trie). Toutefois, dans l’étude de Camma et coll. [11], le risque de décès lié au traitement est significativement aug­menté par l’utilisation d’un agent an­timitotique (OR : 2,69 ; IC 95 % : 1,22-5,92 ; p = 0,013) et par la répétition des cures (OR : 1,50 ; IC 95 % : 1,27-1,77 ; p < 0,0001). En revanche, la technique d’embolisation n’est pas un facteur pronostique (OR : 1,36 ; IC 95 % : 0,67-2,77 ; p = 0,39).

Quelles sont les indications actuelles ?

Elles peuvent être définies à partir des caractéristiques de la cirrhose d’une part et du CHC d’autre part des pa­tients inclus dans les différents essais contrôlés randomisés (Tableau I). La majorité d’entre eux ont une cirrhose de classe A de Child. L’étiologie pré­dominante de la cirrhose est alcoo­lique dans les trois études françaises [2, 4, 6] et virale B ou C dans les autres études [1, 3, 5, 9, 10]. Le caractère mul­tinodulaire du CHC n’est précisé que dans quatre études [4, 5, 9, 10] avec une fréquence variant de 47 % [4] à 76 % [5]. Dans quatre études égale­ment [4-6, 10], le stade I d’Okuda (volume tumoral < 50 % du volume hépatique, absence d’ascite, albumine > 30 g/l et bilirubine totale < 30 mg/l) est majoritaire et dans trois autres études [2, 3, 9], c’est le stade II. Dans les cinq études les plus récentes [4-6, 9, 10], le stade III d’Okuda constitue un critère d’exclusion. La présence d’une thrombose portale segmentaire représente également un critère d’ex-clusion dans trois études [5, 6, 10] sur cinq, sa fréquence étant respective­ment de 7 % et de 26 % dans les deux autres études [4, 9]. Dans la méta­analyse de Camma et coll. [11], l’exis-tence d’une thrombose portale seg­mentaire augmente de façon significative le risque de décès lié au traitement (OR : 3,24 ; IC 95 % : 1,28-8,22 ; p = 0,013). De plus, dans l’étude de Lo et coll. [9], la thrombose portale segmentaire constitue une variable pronostique indépendante en analyse multivariée (OR : 2,71 ; IC 95 % : 1,38-5,32 ; p < 0,004) au même titre que le traitement par chimioembolisation.

Ainsi, il paraît raisonnable de proposer une chimioembolisation à des patients sans ictère ayant une fonction hépa­tique préservée (Child A et éventuel­lement B) et un CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du vo­lume hépatique et n’envahissant pas le système porte.

L’absence d’insuffisance rénale est éga­lement requise en raison de la nécrose tumorale hépatique induite par l’em-bolisation.

Cependant, tous les patients ne ré­pondent pas au traitement. En l’ab-sence de méta-analyse faite à partir de données individuelles, il est actuelle­ment impossible de déterminer quel sous-groupe de patients aura le maximum de bénéfice en terme de survie.

Quelles sont les complications ?

La fréquence des principales complications est présentée dans le tableau II. Les effets secondaires, à type de fièvre supérieure à 38°C, de douleurs abdo­minales et de vomissements sont très fréquents. Ils peuvent être prévenus par l’administration d’antibiotiques, d’antalgiques morphiniques si néces­saire et d’antiémétiques.

Les complications hémorragiques (ul­cérations gastriques ou duodénales) et infectieuses (cholécystite, abcès) sont rares. Des observations de leucopénie sont également rapportées après chimioembolisation.

La défaillance hépatique représente la complication la plus grave. Elle concer­nait plus d’un patient sur deux dans l’essai multicentrique français du Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire, alors que tous les patients inclus appartenaient à la classe A de Child-Pugh [4]. L’im-portance de ce risque a été à l’origine de la remise en cause de la chimio­embolisation. Cependant, dans cette étude, les critères de définition étaient larges : présence d’une encéphalopa­thie hépatique, d’une ascite ou d’une élévation du taux de la bilirubine to­tale supérieure à 15 µmol/l. De plus, dans les deux études contrôlées les plus récentes [9,10], le risque de défaillance hépatique paraît nettement moins élevé.

La survenue possible de ces complica­tions explique la variabilité importante de la durée d’hospitalisation. Dans l’essai multicentrique français [4], la durée moyenne est de 6,6 jours avec des extrêmes allant de 1 à 24 jours. Dans l’étude de Lo et coll. [9], la durée moyenne est plus courte (2 jours), mais les valeurs extrêmes sont comparables (1 à 21 jours).

	Frquence / Nb total de cures		Frquence/Nb de patients
	GETCH [4]	LO [9]	GETCH [4]	LLOVET [10]
	n = 148 (CEL)	n = 192 (CEL)	n = 50 (CEL)	n = 40) (CEL)	n = 37 CE)
Fivre > 38C	49	33	76
Douleurs abdominales	55	26	80
Vomissements	57	17	80
Hmorragie digestive	3	4	8	0	3
Cholcystite	1	0	4	5	5
Abcs	0	0,5	0	0	3
Leucopnie	0		0	5	0
Dfaillance hpatique	32	7	58	0	3

Quelle est la place actuelle de la chimioembolisation dans la prise en charge du CHC ?

La chimioembolisation constitue un traitement palliatif qui doit être dis­cuté chez les patients en bon état gé­néral, ayant un CHC asymptomatique et multinodulaire, hypervascularisé, sans signe d’insuffisance hépatocellu­laire sévère et sans maladie associée extra-hépatique [14]. Elle peut égale­ment être appliquée dans les formes uninodulaires de plus 5 cm de dia­mètre. La thrombose portale segmen­taire ne contre-indique pas la chi­mioembolisation sous réserve de l’absence de métastase extra-hépatique [14].

La chimioembolisation peut également être proposée chez les patients ayant un petit CHC (unique < 5 cm, ou mul­tiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente d’une transplantation hépa­tique avec foie cadavérique, afin de li­miter la croissance tumorale [15]. Cette pratique est variable d’un centre de transplantation à un autre et n’a ja­mais été validée par une étude contrôlée randomisée.

En revanche, une revue récente des es­sais contrôlés randomisés [16] montre que la chimioembolisation préopéra­toire n’améliore pas la survie de la ré­section chirurgicale. Son intérêt en post-opératoire, en tant que traitement adjuvant, vient d’être démontré dans une méta-analyse [17], avec un allon­gement de la survie globale et une di­minution du taux de récidive tumo­rale à 3 ans. Cependant, ces résultats concernent principalement des patients asiatiques et des essais contrôlés ran­domisés sont nécessaires en Europe.

Conclusions

La chimioembolisation augmente si­gnificativement la survie à deux ans du CHC chez les patients ne pouvant pas bénéficier d’un traitement curatif, avec une fonction hépatique préservée et un envahissement tumoral limité. La supériorité de la chimioembolisation par rapport à l’embolisation est contro­versée. Les facteurs pronostiques de gain de survie ne sont pas encore clai­rement définis et une méta-analyse à partir des données individuelles des patients serait encore utile.

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