Introduction

La pathogénie de la fissure anale est imprécise mais deux facteurs principaux sont incriminés : l’hypertonie du sphincter anal interne (sphincter lisse sous dépendance neurologique autonome) et une diminution de la vascularisation de l’anoderme dans le lit fissuraire. Ces deux anomalies sont liées, c’est-à-dire que la diminution de la vascularisation est d’autant plus marquée que l’hypertonie du sphincter anal interne est prononcée [1, 2]. En définitive, la fissure anale est un ulcère ischémique du canal anal induit par l’hypertonie du sphincter anal interne [3, 4]. Depuis plus de 100 ans, les traitements de la fissure anale se sont attachés à lever chirurgicalement le spasme du sphincter anal [5]. Il s’agit d’une approche thérapeutique efficace mais les conséquences fonctionnelles des lésions sphinctériennes induites par le geste restent préoccupantes [6, 7].

Des alternatives médicamenteuses ont été proposées à des fins de « sphinctérotomie chimique réversible ». L’objectif principal est d’obtenir une levée du spasme sphinctérien suffisamment efficace et prolongée pour permettre une cicatrisation de la lésion de l’anoderme sans altérer de façon définitive les performances fonctionnelles de l’appareil sphinctérien. Les dérivés nitrés, la toxine botulique et les inhibiteurs calciques sont, aujourd’hui, les principales classes médicamenteuses ayant un effet musculaire inhibiteur du sphincter anal interne.

Options médicamenteuses récentes

» Les dérivés nitrés

Les substances exogènes productrices de monoxyde d’azote, comme la nitroglycérine, diminuent de façon franche la pression de repos du canal anal chez les volontaires sains et chez les patients porteurs d’une fissure anale chronique. Les vertus myorelaxantes des dérivés nitrés sur le sphincter anal interne ont été bien documentées depuis près de 10 ans [8, 9]. Dans une étude comparative en double insu, contrôlée contre placebo (80 patients), le glycéryl trinitrate en application locale (0,2%, deux fois par jour) permettait un taux de cicatrisation de 68% contre 8% dans le groupe placebo, huit semaines après le début de l’application [10]. Deux autres travaux contrôlés, méthodologiquement plus critiquables, apportent des résultats similaires [11, 12]. Il a été montré, parallèlement, que l’amélioration symptomatique et anatomique s’accompagnait d’une diminution des pressions enregistrées au niveau du canal anal et d’une augmentation du flux sanguin au niveau de l’anoderme [1].

Après un enthousiasme initial, les nombreux travaux publiés durant l’année 1999, ont également évalué l’efficacité et la tolérance des dérivés nitrés en application locale dans le traitement de la fissure anale chronique : ils suggéraient une efficacité moindre (27 à 59%) en terme de cicatrisation. Trois études prospectives contrôlées ont apporté des conclusions différentes alors même que le protocole expérimental était peu différent. Carapeti et coll. [13] ont conduit une étude prospective contrôlée et randomisée chez 70 patients souffrant d’une fissure anale chronique : le plan expérimental comportait trois bras (placebo, glycéryl trinitrate à posologie usuelle de 0,2% ou à posologie croissante). Les conclusions de ce travail étaient l’efficacité des dérivés nitrés en application topique dans le traitement de la fissure anale chronique et l’absence de bénéfice à augmenter la posologie. Néanmoins, par rapport au placebo, l’efficacité concernait le bénéfice anatomique (cicatrisation) mais pas l’amélioration symptomatique : la valeur moyenne de la douleur anale quantifiée par méthode visuelle analogique n’était pas moindre sous traitement pendant les huit semaines de suivi. Dans une étude à effectif plus modeste (N = 43) mais bénéficiant d’un suivi plus long, Kennedy et coll. [14] soulignent un bénéfice symptomatique et une cicatrisation meilleure sous dérivés nitrés que sous placebo (46% de cicatrisation versus 16%). Un groupe multicentrique italien (N = 119) a conduit une étude prospective randomisée, contrôlée versus placebo sur groupes parallèles, en utilisant une méthodologie et une application topique similaires aux travaux antérieurs; l’amélioration de la douleur quantifiée par échelle visuelle analogique à la fin de la première semaine de traitement et la proportion de patients cicatrisés à deux mois étaient comparables dans les deux groupes [15].

Plusieurs travaux ont insisté sur la fréquence des rechutes à l’arrêt du traitement : 19%, 27% et 67% des répondeurs initiaux rechutaient à respectivement 3 mois, 6 mois et 27 mois [14-16]. En dépit d’une application topique, les événements indésirables systémiques sont fréquents [14, 16, 17]. Des effets secondaires ont été observés dans 48 à 84% des cas et se résumaient principalement à des céphalées, une hypotension artérielle, des brûlures à l’endroit du site d’application. Plus d’une fois sur dix, l’intensité des effets secondaires a imposé l’arrêt de la thérapeutique. De ce fait, la mauvaise compliance au traitement a pu atteindre un tiers des malades traités. Plusieurs auteurs ont enfin suggéré que la posologie nécessaire à l’efficacité thérapeutique et à une diminution des pressions de repos du canal anal de 25% soit sujette à une variabilité inter-individuelle marquée [16, 18]. Il est donc possible que l’efficacité thérapeutique soit limitée par un mauvais contrôle des doses administrées par l’application topique. Enfin, des mécanismes de tachyphylaxie peuvent être observés. Ils sont définis, lors d’une administration répétée, par un phénomène progressif d’épuisement de l’effet pharmacologique initialement observé [18]. Un argument indirect est suggéré par l’analyse des variations de pression anale induites par l’application répétée des dérivés nitrés : la diminution de pression observée sous traitement ne se maintient pas de façon stable chez tous les patients entre la consultation du premier et du deuxième mois [1]. Ce phénomène est observé chez plus d’un patient sur quatre.

Finalement, une étude multicentrique canadienne prospective a comparé les effets de l’application topique de dérivés nitrés à ceux d’une sphinctérotomie chirurgicale chez 82 malades souffrant d’une fissure anale chronique (deux groupes parallèles) : la proportion de malades cicatrisés à 6 semaines et 6 mois était trois fois plus importante dans le groupe ayant bénéficié d’un geste chirurgical, les effets secondaires étaient 5 fois plus fréquents dans le groupe traité par application de dérivés nitrés [19].

» La toxine botulique

La toxine botulique A agit au niveau de la plaque motrice en bloquant le relargage présynaptique de l’acétyl-choline. Son administration a permis le traitement des spasmes et des hypertonies spastiques des muscles lisses et striés (blépharospasmes, torticolis spasmodiques, hypertonies du sphincter uréthral, achalasie) [22]. Plusieurs études ouvertes ont suggéré l’efficacité de la toxine botulique dans le traitement de la fissure anale parce qu’une injection unique permettait de diminuer l’hypertonie sphinctérienne et de cicatriser la fissure dans deux tiers des cas et plus [23-26]. Néanmoins, les doses et les modes d’administration varient de façon importante dans les travaux. Certains auteurs proposent une injection dans le sphincter anal externe [24, 25], d’autres en para-fissuraire dans le sphincter anal interne [26-28]. Les posologies administrées varient de 5 à 20 U Botox mais le meilleur bénéfice dose-effet est l’administration d’une dose totale de 20 U [29]. Les rechutes peuvent concerner un patient sur trois : une ou plusieurs injections permettent d’obtenir une cicatrisation dans deux tiers des cas au moins [29, 30]. Une équipe de l’Université Catholique Romaine s’est largement impliquée dans l’évaluation des effets induits par l’injection unique de toxine botulique chez les patients souffrant d’une fissure anale chronique [27, 28]. Deux travaux ont été menés de façon prospective et comparative. La première étude comparative évaluait l’efficacité de la toxine botulique (toxine botulique = 20 U injectée en une seule séance dans le sphincter anal interne) par rapport à une injection de sérum salé. La seconde étude la comparait au traitement médicamenteux récent de référence en application locale (glycéryl trinitrate à 0,2%). Les populations étudiées étaient constituées de patients consécutifs (30 patients de juin 1994 à décembre1995 puis 50 patients de janvier à septembre 1997) souffrant d’une fissure anale chronique non compliquée, symptomatique, évoluant depuis au moins deux mois.

La première étude randomisée était menée en double aveugle versus une injection de même volume de sérum salé avec proposition de retraitement en cas d’échec, deux mois après le premier traitement (toxine botulique = 20 U après sérum salé ou 25 U après toxine botulique). La seconde étude randomisée était menée en simple aveugle (seul l’investigateur évaluant le résultat du traitement n’était pas informé de la nature du traitement) versus l’application topique de glycéryl trinitrate avec proposition de retraitement croisé en cas d’échec, deux mois après le début du traitement. L’injection unique de toxine botulique permettait l’obtention d’une cicatrisation de la fissure anale et un soulagement symptomatique significativement plus fréquemment qu’avec une injection de sérum salé ou une application topique répétée de glycéryl trinitrate. Les différences étaient observées dès le premier mois de suivi.

Dans la seconde étude, la baisse des valeurs moyennes de pression de repos du canal anal était observée dans les deux groupes de malades traités. Cette diminution était significative par rapport aux valeurs préthérapeutiques et les valeurs observées sont comparables dans les deux groupes après le premier mois de suivi (toxine botulique : – 26%, glycéryl trinitrate : – 17%). Au deuxième mois par contre, la baisse des valeurs moyennes de pression de repos du canal anal était significativement plus marquée dans le groupe toxine botulique que dans le groupe glycéryl trinitrate (–29% et –14% respectivement).

Une étude multicentrique récente utilisant une méthodologie similaire ne confirme pas ces bons résultats. Dans ce travail prospectif en double aveugle, contrôlé contre placebo sur groupes parallèles (N = 44), les paramètres analysés étaient la mesure quotidienne du score douloureux sur une échelle visuelle analogique, la consommation d’antalgiques, la proportion de malades asymptomatiques, la proportion de malades dont la fissure a cicatrisé et le nombre de malades ayant dû subir un geste chirurgical dans les trois mois qui ont suivi l’injection. L’injection unique de toxine botulique (200 U Speywood) dans le sphincter anal interne n’apportait pas de bénéfice symptomatique ou anatomique supérieur à l’injection d’un volume équivalent de sérum salé [31].

» Les inhibiteurs calciques

Plusieurs travaux ont testé l’efficacité des inhibiteurs calciques chez le volontaire sain, soit en application topique (diltiazem), soit par voie systémique (nicardipine, diltiazem, nifédipine) [32-35]. Ces médicaments permettent de diminuer les pressions de repos au niveau du canal anal chez le volontaire sain (étude contrôlée versus placebo et en cross-over) [33]. Des propositions thérapeutiques ont été faites, soit par voie générale, soit en application topique dans les fissures aiguës et dans les fissures chroniques de l’anus. Une étude contrôlée récente a pu montrer que la nifédipine en application locale (préparation à 0,2%) permettait d’améliorer rapidement la symptomatologie douloureuse et d’obtenir une cicatrisation de la fissure aiguë de façon plus efficace que l’action topique d’hydrocortisone [35].

Incertitudes

Malgré le nombre et la qualité des études réalisées, il est difficile de dégager un consensus suffisamment formel pour modifier aujourd’hui la prise en charge thérapeutique de la fissure anale chronique. Les discordances de conclusions des différents travaux tiennent autant à des raisons d’ordre méthodologique que pharmacologique.

Sur le plan méthodologique, il existe, dans la littérature récente, une importante variabilité de la réponse observée sous placebo : les études qui montrent un bénéfice clair médicamenteux ont le plus souvent une faible réponse sous placebo. Ainsi l’efficacité des dérivés nitrés en application locale est-elle similaire en terme de répondeurs dans l’étude de Kennedy et d’Altomare mais la réponse sous placebo bien moindre dans le premier travail [14, 15]. Cette importante variation de la réponse sous placebo dans les études évaluant à la fois les dérivés nitrés et la toxine botulique peuvent être le fait de critères d’inclusion différents ou des traitements associés. On retient habituellement le diagnostic de fissure anale chronique sur des arguments d’ancienneté des symptômes douloureux : ce critère est probablement insuffisamment spécifique et a pu induire l’inclusion de fissures « jeunes ». D’autres éléments sémiologiques du diagnostic positif devraient être pris en considération comme l’existence d’éléments satellites (papille hypertrophique, pseudomarisque sentinelle). Il est exceptionnellement fait mention des traitements associés à la thérapeutique évaluée. Si ces traitements ne sont pas standardisés, ils peuvent induire des biais importants : ainsi l’évaluation quantifiée de la douleur peut-elle être altérée par la prise non contrôlée d’antalgiques ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces classes thérapeutiques sont pourtant nécessairement utilisées compte tenu du niveau élevé des scores douloureux au moment de l’inclusion. Dans les travaux qui ont essayé de standardiser les traitements associés (soins locaux, laxatifs, antalgiques), la proportion de malades dont la fissure a cicatrisé sous « placebo » concerne la moitié de l’effectif [15, 31]. Ces taux de cicatrisation sont comparables à ceux obtenus par l’étude de l’histoire naturelle de la fissure anale chronique des études de cohortes.

Sur le plan pharmacologique, les dérivés nitrés posent de réels problèmes d’utilisation dans leur application thérapeutique actuelle; les résistances au traitement sont élevées [16, 18], les phénomènes de tachyphylaxie sont bien documentés [18], les effets secondaires sont très fréquents [14, 16, 17], la compliance au traitement est de ce fait probablement insuffisante ou mauvaise lorsqu’elle est analysée [21]. Enfin, les rechutes sont d’autant plus fréquentes que le recul est important [14-16]. Tous ces éléments concourent à limiter la comparabilité des résultats. L’évaluation a-t-elle été faite tardivement (les échecs sont pour certains auteurs des récidives et la compliance est médiocre) ou trop précocement (la tolérance est médiocre, l’efficacité est moindre)?

Le mécanisme d’action de la toxine botulique repose sur des ambiguïtés aujourd’hui non résolues. L’efficacité ne peut résider uniquement sur les données de cibles pharmacologiques (plaque motrice) aujourd’hui avancées. En effet, l’inhibition du relargage pré-synaptique de l’acétyl-choline ne peut à elle seule expliquer la relaxation du sphincter anal interne pour plusieurs raisons. Le sphincter anal interne est dépourvu de terminaisons cholinergiques et de plaque motrice [36]. La relaxation du sphincter anal interne implique les voies neuronales non cholinergiques non adrénergiques dont le monoxyde d’azote est le principal médiateur [37, 38]. L’effet des agents cholinergiques sur les pressions de repos du canal anal va à l’encontre de cette hypothèse pharmacologique. Ainsi, l’atropine augmente et la neostigmine diminue les pressions de repos du canal anal dans une récente étude contrôlée randomisée en double aveugle contre placebo et en cross-over, réalisée chez le volontaire sain [39]. Même dans les travaux qui s’attachent à injecter le principe actif dans le sphincter anal interne, il est enfin possible que la principale cible pharmacologique de la toxine botulique ne soit pas le sphincter anal interne mais le sphincter anal externe parce que l’aire de diffusion après injection a un rayon d’environ 45 mm (soit plus importante que l’épaisseur du sphincter anal interne) [40]. Il n’existe enfin aujourd’hui aucune étude qui ait évalué le bénéfice thérapeutique de la toxine botulique à long terme dans le traitement de la fissure anale.

Conclusion

Il est difficile de recommander un traitement médicamenteux de première intention de la fissure anale chronique sur les bases scientifiques dont nous disposons actuellement. Le thérapeute doit garder à l’esprit :

– qu’un traitement laxatif simple, des topiques locaux et des antalgiques permettent d’obtenir la cicatrisation d’une fissure anale présumée chronique dans près de la moitié des cas;

– qu’aucun des médicaments visant à obtenir une action pharmacologique au niveau du sphincter anal interne n’a, à l’heure actuelle, d’autorisation de mise sur le marché français;

– que la sphinctérotomie interne chirurgicale reste aujourd’hui le traitement de référence de la fissure anale chronique.

 

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